下肢慢性靜脈性潰瘍病因?qū)W的研究進(jìn)展

王恒+郝斌

[摘要] 下肢慢性靜脈潰瘍（CVLU）是下肢慢性靜脈功能不全（CVI）最嚴(yán)重和難治的并發(fā)癥，以下肢靜脈系統(tǒng)持續(xù)高壓為特征，其臨床主要表現(xiàn)為皮膚破潰、下肢疼痛，常伴隨有下肢靜脈曲張及皮膚色素沉著等癥狀，多好發(fā)于小腿中下段前內(nèi)側(cè)、外踝以及足背，常為單發(fā)，也可為多發(fā)，久治不愈或是反復(fù)發(fā)作，給患者的生活及工作造成極大的影響，甚至使其喪失勞動(dòng)能力，嚴(yán)重地影響了患者的健康，降低了患者的生活質(zhì)量。高發(fā)病率、難治性及高復(fù)發(fā)率使CVLU成為臨床工作中較為棘手的問題，其致病危險(xiǎn)因素較多且復(fù)雜，病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全統(tǒng)一，迄今已有多種不同的解釋和理論，本文就近年來CVLU病因?qū)W的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 靜脈性潰瘍；病因?qū)W；研究進(jìn)展；綜述文獻(xiàn)

[中圖分類號(hào)] R658.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）05-54-05

下肢慢性靜脈性潰瘍（chronic venous leg ulcer，CVLU）又名靜脈淤血性潰瘍，是下肢慢性靜脈功能不全（chronic venous insufficiency，CVI）發(fā)展到一定程度的主要臨床表現(xiàn)之一，是CVI最嚴(yán)重的并發(fā)癥。從解剖學(xué)上來講，由于足靴區(qū)靜脈網(wǎng)比較豐富，靜脈管壁較薄弱，且皮膚及皮下組織纖薄，持續(xù)升高的靜脈壓導(dǎo)致靜脈管壁發(fā)生擴(kuò)張，繼發(fā)濕疹、色素沉著等皮膚營養(yǎng)障礙性病變以及靜脈性潰瘍，因此CVLU多發(fā)于足靴區(qū)，尤其是踝部?jī)?nèi)側(cè)，其次是外踝和足背區(qū)，嚴(yán)重時(shí)可波及到小腿下段甚至整個(gè)小腿，可為單發(fā)或是多發(fā)性，大小各異，經(jīng)久不愈，嚴(yán)重者可持續(xù)數(shù)十年不愈合，或者是愈合后又很快復(fù)發(fā)，少數(shù)甚至?xí)l(fā)生癌變[1]。CVLU人群發(fā)病率在歐美高達(dá)1%～1.5%，總花費(fèi)占其年度衛(wèi)生保健預(yù)算的1%[2]，我國的發(fā)病率約為0.4%～1.3%[3]，稍低于歐美國家，但近些年有上升的趨勢(shì)。據(jù)國外統(tǒng)計(jì)，靜脈性潰瘍的復(fù)發(fā)率高達(dá)67%，10年以上CVI病史的潰瘍發(fā)生率約為10%[4]。其難治性、高復(fù)發(fā)率對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響，造成沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也是臨床治療工作的一大難題，主要原因是長(zhǎng)期以來，對(duì)CVLU的致病病因仍存在分歧，本文就近年來靜脈性潰瘍的病因?qū)W研究進(jìn)展作一綜述。

1 血流動(dòng)力學(xué)因素

作為血液向心回流的通路，靜脈不同于動(dòng)脈，其管壁較薄，平滑肌、彈力纖維含量較少，缺乏收縮性和彈性，靜脈內(nèi)血流緩慢，壓力較低。因而靜脈血向心回流主要依賴于靜脈瓣及肌、關(guān)節(jié)泵的存在，當(dāng)靜脈瓣或肌關(guān)節(jié)泵功能受損時(shí)，下肢靜脈血回流受到影響，深靜脈中的部分血液通過交通靜脈倒流至踝部的靜脈網(wǎng)中， 患肢的淺靜脈、深靜脈以及交通靜脈均處于淤血高壓狀態(tài)，造成靜脈血的局部淤積、淋巴回流障礙、組織水腫，引起下肢持續(xù)性靜脈高壓[5]，而持續(xù)的靜脈高壓又可進(jìn)一步引起局部血液循環(huán)障礙，使毛細(xì)血管擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞間距增大，通透性增強(qiáng)，紅細(xì)胞、血漿蛋白等漏出，代謝產(chǎn)物沉積于皮下[6]，組織缺氧，引起皮膚營養(yǎng)障礙，最終導(dǎo)致組織壞死，從而形成潰瘍。

1.1 下肢靜脈反流與回流受阻

下肢血流異常所導(dǎo)致的靜脈高壓被認(rèn)為是靜脈性潰瘍產(chǎn)生的主要原因[7]。原發(fā)性下肢深、淺靜脈瓣膜功能不全，先天性下肢深靜脈無瓣膜癥等，均可引起下肢靜脈瓣膜關(guān)閉不全以致下肢靜脈異常反流，本應(yīng)返流回心臟的靜脈血在下肢產(chǎn)生淤滯，致使靜脈壓升高，引起組織淤滯性缺氧，形成潰瘍[8]。有報(bào)道稱，深靜脈反流患者的潰瘍發(fā)生率要高于單純性淺靜脈反流的患者，潰瘍患者中，有43%的患肢同時(shí)存在有深、淺靜脈反流，且深靜脈反流存在時(shí)，淺靜脈剝脫術(shù)等外科治療療效較差，容易復(fù)發(fā)[9]。下肢靜脈回流障礙性疾病，如下肢深靜脈血栓形成、下腔靜脈阻塞、髂靜脈受壓綜合征、占位性病變壓迫深靜脈等，可能導(dǎo)致下肢靜脈血液回流受阻，使下肢靜脈血淤積產(chǎn)生靜脈高壓，產(chǎn)生下肢靜脈迂曲擴(kuò)張，擴(kuò)張的下肢靜脈引起繼發(fā)性的下肢靜脈瓣關(guān)閉不全，功能受損，會(huì)進(jìn)一步加重下肢靜脈高壓。下肢深靜脈血栓形成[10]也可能直接對(duì)下肢靜脈瓣膜造成損傷，在阻礙下肢靜脈血回流的同時(shí)，導(dǎo)致下肢靜脈瓣膜功損傷，進(jìn)一步加重潰瘍，而這種靜脈性潰瘍往往難以治愈。

1.2 交通靜脈功能不全

功能正常的交通靜脈由于其瓣膜的單向開放，可保證靜脈血由下肢淺靜脈向深靜脈的單向流動(dòng)；交通靜脈功能不全時(shí)，小腿的肌肉收縮可以使深靜脈中部分血液經(jīng)交通靜脈倒流入踝靜脈網(wǎng)，使局部發(fā)生淤血和靜脈高壓，同時(shí)不可避免地進(jìn)一步加重靜脈穿支瓣膜功能損傷，從而引起淺靜脈曲張、組織缺氧等足靴區(qū)一系列病理變化。Nicolaides經(jīng)過研究證明，只有淺靜脈反流時(shí)，下肢慢性靜脈性潰瘍的發(fā)生率為6%；淺靜脈反流的同時(shí)伴有交通靜脈功能不全時(shí)，潰瘍發(fā)生率為30%；無交通靜脈功能不全但深、淺靜脈反流時(shí)為33%；深、淺靜脈均有反流，同時(shí)伴有交通靜脈功能不全時(shí)，潰瘍發(fā)生率為47%[11]。針對(duì)交通靜脈功能不全的治療則可以促進(jìn)潰瘍的愈合，并減少復(fù)發(fā)的幾率[12]。因此有學(xué)者認(rèn)為，小腿交通靜脈功能不全在CVI的發(fā)展以及靜脈性潰瘍的產(chǎn)生中起到了重要的作用。

1.3 肌、關(guān)節(jié)泵功能損傷

作為靜脈血向心回流的主要?jiǎng)恿碓?，肌、關(guān)節(jié)泵的重要性不言而喻。關(guān)節(jié)泵包括足關(guān)節(jié)至髂關(guān)節(jié)的活動(dòng)，踝關(guān)節(jié)尤為重要；肌泵包括膝關(guān)節(jié)上下的各組肌群，以小腿腓腸肌泵尤為重要[13]。腓腸肌泵由小腿腓腸肌和小腿靜脈竇組成，靜脈竇多位于腓腸肌內(nèi)，容量約為140mL，接近于心臟的容量，其每次收縮時(shí)可以排出超過小腿總?cè)萘?0%的靜脈血[9]，從而使靜脈壓降低，因而又被稱為是人體的“第二心臟”。靜脈性潰瘍的發(fā)生率與靜脈血反流程度及腓腸肌射血分?jǐn)?shù)之間存在有密切的聯(lián)系[14]，下肢靜脈功能不全并發(fā)腓腸肌泵功能減退時(shí)潰瘍發(fā)生率明顯增高，潰瘍的程度與腓腸肌功能減退有直接關(guān)系[15]，腓腸肌泵功能良好時(shí)，中度反流的肢體潰瘍發(fā)生率由可由63%降至30%，重度反流的肢體潰瘍發(fā)生率可由70%降至41%[9]；腓腸肌泵功能不全時(shí)，靜脈血排空減少，血液循環(huán)障礙，產(chǎn)生下肢靜脈高壓，致使下肢淺靜脈、交通靜脈瓣膜破壞，靜脈血淤滯，淺靜脈曲張，小腿毛細(xì)血管形態(tài)、數(shù)目發(fā)生改變，通透性增加，纖維蛋白原滲出，形成纖維蛋白復(fù)合物沉積于組織間隙，阻礙組織與毛細(xì)血管正常的物質(zhì)交換，嚴(yán)重破壞了細(xì)胞的新陳代謝過程，從而引起潰瘍。當(dāng)影響肌、關(guān)節(jié)泵功能的因素產(chǎn)生時(shí)，如外傷等所致的踝關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、長(zhǎng)期臥床、因職業(yè)或生活習(xí)慣久站久坐等，均會(huì)導(dǎo)致其收縮力減退，回心血量降低，下肢靜脈壓升高，從而產(chǎn)生靜脈曲張及靜脈性潰瘍等一系列癥狀。endprint

1.4 動(dòng)靜脈瘺

即動(dòng)脈與靜脈之間的異常通道，分為先天性和后天性，常表現(xiàn)為周圍靜脈曲張、皮膚色素沉著、潰瘍等[16-17]。Haimovici最早提出，異常的動(dòng)靜脈分流與慢性靜脈功能不全有關(guān)，可能是引起下肢淺靜脈曲張以及靜脈性潰瘍的病因之一[18]。有實(shí)驗(yàn)研究證明，行腕部動(dòng)靜脈瘺術(shù)后的血液透析患者可形成類似于踝部的靜脈性潰瘍，給予抗生素治療后病變也無法愈合，而結(jié)扎瘺口后，潰瘍很快愈合[19]。動(dòng)靜脈瘺的存在使得部分動(dòng)脈血并未流經(jīng)應(yīng)灌注組織的毛細(xì)血管，而是通過瘺口直接流入靜脈，造成靜脈血流增加，并且促使形成大量的側(cè)枝循環(huán)，靜脈壓持續(xù)增高，持續(xù)的靜脈高壓可以導(dǎo)致毛細(xì)血管形狀及通透性改變，造成組織營養(yǎng)障礙，從而引起潰瘍；與此同時(shí)，由于動(dòng)脈血未能有效與組織進(jìn)行物質(zhì)交換也可造成組織缺血壞死。

1.5 淋巴回流異常

雖然靜脈高壓以及由此產(chǎn)生的血管異常被認(rèn)為是靜脈性潰瘍的主要原因，但其他血管系統(tǒng)的異常也可能在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用。在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及組織間體液的平衡等方面，淋巴管起到了比較重要的作用，組織間過量的小分子物質(zhì)、體液，均由其引流，而淋巴管的回流量在下肢靜脈高壓時(shí)顯著減少。國外有學(xué)者通過研究下肢慢性靜脈功能不全患者中潰瘍患者與未產(chǎn)生潰瘍患者的淋巴管的結(jié)構(gòu)證明，潰瘍患者的淋巴管結(jié)構(gòu)損傷、功能異常要高于非潰瘍患者，因而推測(cè)，淋巴管功能的損傷導(dǎo)致局部組織異常，可能是促進(jìn)下肢靜脈潰瘍的產(chǎn)生的原因之一[20]。

2 病理學(xué)致病因素

下肢靜脈性潰瘍形成的病理學(xué)原因目前尚不完全清楚，目前研究上較多集中在靜脈瓣膜、靜脈管壁、皮膚組織及營養(yǎng)狀況和病變處的血液纖溶活性等，產(chǎn)生了諸多學(xué)說，但至今仍未有一種學(xué)說或理論能夠完整的解釋其具體的發(fā)病機(jī)制。

2.1 纖維蛋白沉積

20世紀(jì)80年代有學(xué)者提出了“纖維蛋白袖套”學(xué)說。正常情況下，白蛋白可由毛細(xì)血管向外滲出到周圍組織中，而纖維蛋白原則受到限制[21]，持續(xù)的下肢靜脈高壓使血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，導(dǎo)致纖維蛋白原滲出，包繞、沉積于毛細(xì)血管周圍形成不可溶性纖維蛋白復(fù)合物，阻礙組織與毛細(xì)血管之間氧和其他營養(yǎng)物質(zhì)的交換，嚴(yán)重的破壞了細(xì)胞的新陳代謝過程，導(dǎo)致局部組織細(xì)胞發(fā)生缺氧和壞死，從而形成潰瘍[22]。有研究證明，在靜脈性潰瘍患者中，組織型纖溶酶原激活物（tPA）顯著降低，而其激活抑制物（PAI）則相對(duì)增高，毛細(xì)血管周圍沉積的纖維蛋白難以清除，從而加重了組織缺氧，促進(jìn)潰瘍的形成。因而有學(xué)者認(rèn)為纖維蛋白的病理性沉積是下肢靜脈疾病皮膚營養(yǎng)障礙的病理基礎(chǔ)[23]。

2.2 白細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng)

Coleridge Smith等[24]于1988年提出了“白細(xì)胞捕獲”學(xué)說，即激活的白細(xì)胞以及其炎癥過程破壞內(nèi)皮細(xì)胞，造成周圍實(shí)質(zhì)細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致組織損傷，靜脈性潰瘍形成[25]。近些年來炎癥反應(yīng)在下肢靜脈疾病中的作用引起了較多的重視，研究表明，在靜脈疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)起到了重要的作用[26]，而包括選擇素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族等在內(nèi)的細(xì)胞粘附分子（CAM）相互協(xié)調(diào)，共同介導(dǎo)了這個(gè)過程[27]；劉大鉞等[28]通過采用RT-PCR、流式細(xì)胞和免疫組化技術(shù)分別對(duì)靜脈性潰瘍患者和正常人下肢靜脈血中的mRNA 及陽性細(xì)胞數(shù)表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CD68（常表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）在下肢靜脈性潰瘍的發(fā)病中具有重要作用。Sola等[29]研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞趨化因子（OP-1）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、單核細(xì)胞炎癥蛋白等多種促炎因子在曲張大隱靜脈中升高。陳流華等[30]通過研究證實(shí)，RANTES和Fractalkine兩種白細(xì)胞趨化因子在靜脈性潰瘍患者靜脈血中高表達(dá)，從而推測(cè)這兩種因子可能是導(dǎo)致靜脈性潰瘍的重要原因之一。白細(xì)胞可通過其炎癥過程引發(fā)靜脈瓣膜損傷及靜脈壁中層細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致血管緊張性及通透性改變，加重下肢靜脈高壓；同時(shí)白細(xì)胞通過吞噬、釋放蛋白酶及炎性介質(zhì)等直接損傷組織，而局部損傷及抗感染能力降低為細(xì)菌感染創(chuàng)造了條件[31]，從而進(jìn)一步促進(jìn)了下肢靜脈性潰瘍的形成，并影響潰瘍的愈合。總之，靜脈性潰瘍是白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、激活，以及細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)的釋放等一系列炎癥反應(yīng)共同作用的結(jié)果。

2.3 血管重構(gòu)

血管重構(gòu)是近年來的研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)，是細(xì)胞增殖、死亡、遷移及血管結(jié)構(gòu)在細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解中的變化過程[32]。劉大鉞等[33]研究表明新血管生成與下肢靜脈性潰瘍的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是降解細(xì)胞外基質(zhì)的一類蛋白水解酶家族，MMPs與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）共同參與調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解的動(dòng)態(tài)平衡，以維持其正常的結(jié)構(gòu)和功能[34]。大量研究表明，下肢慢性靜脈性潰瘍患者血液及靜脈組織中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）含量發(fā)生變化：Schmid-Schonbein等[35]研究發(fā)現(xiàn)MMP-9在潰瘍周圍組織中表達(dá)明顯增加，且與潰瘍的愈合負(fù)相關(guān)；潰瘍急性期，TIMP-1和TIMP-2呈低表達(dá)，MMP-1、MMP-3、MMP-13呈高表達(dá)[36-37]；MMPs水平與傷口不愈合之間存在相關(guān)性，潰瘍愈合的程度取決于MMPs 和TIMP的水平之間的平衡狀態(tài)[38-39]。下肢靜脈性潰瘍的愈合過程中，MMPs的表達(dá)增加，對(duì)控制炎性因子、促進(jìn)成纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)及抑制血管的生成起重要作用[40-42]。因此，有學(xué)者推測(cè)，MMPs水平的升高，可能會(huì)過度降解細(xì)胞外基質(zhì)，影響組織重建，從而抑制潰瘍的愈合[43]。

3 其他影響因素

有些下肢慢性靜脈性潰瘍由于有多種因素參與導(dǎo)致病因復(fù)雜，如年齡因素，肥胖、糖尿病、風(fēng)濕系列疾病等，都可以使CVLU進(jìn)一步加重或是難以痊愈；營養(yǎng)不良、缺乏必要的維生素和微量元素等，同樣會(huì)造成潰瘍的難以愈合；Klode等[44]通過研究證實(shí)，下肢慢性潰瘍的發(fā)病有季節(jié)性波動(dòng)，秋冬季發(fā)病率明顯升高，推測(cè)氣候因素可能在下肢潰瘍發(fā)病中起重要作用，提醒我們氣候因素在靜脈性潰瘍的臨床調(diào)查及預(yù)防性治療中，也應(yīng)引起足夠的重視。endprint

4 結(jié)語

下肢慢性靜脈性潰瘍病因復(fù)雜，雖然近些年來對(duì)靜脈性潰瘍的病因、病理與血流動(dòng)力學(xué)的改變有了更多的認(rèn)識(shí)與研究， 但仍未能有明確一致的結(jié)論，以至于對(duì)其預(yù)防及治療效果仍不十分確切，因此進(jìn)一步加深對(duì)靜脈性潰瘍的發(fā)病機(jī)制的研究，是一項(xiàng)十分必要且有意義的工作。

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（收稿日期：2013-12-26）endprint