拜新同聯(lián)合拉貝洛爾治療早期妊娠合并高血壓的療效及安全性

王湘江，張敏，肖純

(惠州市第三人民醫(yī)院ICU1、心血管內(nèi)科2、心血管醫(yī)學(xué)中心3、，廣東惠州 516002)

·論著·

拜新同聯(lián)合拉貝洛爾治療早期妊娠合并高血壓的療效及安全性

王湘江1，張敏2，肖純3

(惠州市第三人民醫(yī)院ICU1、心血管內(nèi)科2、心血管醫(yī)學(xué)中心3、，廣東惠州 516002)

目的比較拜新同聯(lián)合拉貝洛爾和拜新同聯(lián)合氫氯噻嗪治療妊娠合并慢性高血壓的療效及安全性。方法在門診收集早期妊娠(1個(gè)月)合并高血壓2級患者100例，隨機(jī)分為拜新同/拉貝洛爾組(觀察組)和拜新同/氫氯噻嗪組(對照組)，每組50例，分別觀察兩組降壓效果和頭暈、低血壓、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，共觀察6個(gè)月。結(jié)果6個(gè)月后兩組收縮壓和舒張壓均顯著下降[觀察組收縮壓由入組時(shí)的(165±18)mmHg下降至(130±10)mmHg，舒張壓從(100±12)mmHg下降至(75±16)mmHg；對照組收縮壓由入組時(shí)的(160±16)mmHg下降至(134±13)mmHg，而舒張壓由(106±12)mmHg下降至(80±13)mmHg)]，且組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組治療前后肝、腎功能無明顯變化，但對照組患者的血鉀顯著降低，尿酸、血糖明顯升高[入組時(shí)血鉀濃度為(4.0±0.3)mmol/L，6個(gè)月后血鉀濃度為(3.4±0.3)mmol/L；尿酸則由(337±69)mmol/L升高至(410±100)mmol/L；血糖入組時(shí)(5.0±0.3)mmol/L，治療6個(gè)月后血糖濃度為(6.0±0.6)mmol/L](P＜0.05)，且頭暈、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于觀察組(對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為26%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為4%)(P＜0.01)。結(jié)論拜新同聯(lián)合拉貝洛爾與拜新同聯(lián)合氫氯噻嗪治療早期妊娠合并高血壓2級患者具有同等降壓效果，但拜新同聯(lián)合拉貝洛爾方案在安全性方面優(yōu)于拜新同聯(lián)合氫氯噻嗪方案。

拜新同；拉貝洛爾；氫氯噻嗪；妊娠合并慢性高血壓；聯(lián)合治療

大量臨床資料表明，超過70%的高血壓患者需要兩種及以上抗高血壓藥物方可使血壓達(dá)標(biāo)，而妊娠期高血壓疾病，特別是妊娠合并慢性高血壓患者既要適度控制血壓，預(yù)防或延緩由血壓升高所致的靶器官損害的發(fā)生，同時(shí)還要兼顧孕、產(chǎn)婦及胎兒的安全問題，這無疑增加了臨床對此類人血壓控制的難度[1]。因此，在臨床工作中，我們除了要保證降壓療效的同時(shí)，盡可能減輕藥物不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥不僅可以使血壓盡快達(dá)標(biāo)，而且可以減輕大劑量單藥帶來的不良反應(yīng)。本研究采用了2012年妊娠期高血壓疾病血壓管理中國專家共識中推薦的聯(lián)合降壓方案[2]，即采用前瞻性隨機(jī)對照的方法評價(jià)拜新同聯(lián)合拉貝洛爾或氫氯噻嗪治療妊娠合并慢性高血壓的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年1月至2013年4月期間在惠州市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科及婦產(chǎn)科門診就診的早期妊娠合并高血壓病2級的孕婦共100例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)(1)孕前即已確診為原發(fā)性高血壓；(2)近期妊娠(一個(gè)月內(nèi))，且血壓為160～180/ 100～110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(3)年齡≥18歲；(4)血尿酸、電解質(zhì)、血糖、血脂、肝腎功能、血常規(guī)均正常者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并心肌病、風(fēng)心病、先心病等各種心臟疾病者；(2)各種疾病所致繼發(fā)性高血壓者；(3)近期內(nèi)有感染者；(4)肝腎疾病及惡性腫瘤；(5)一個(gè)月內(nèi)做過大手術(shù)或有過大的創(chuàng)傷，嚴(yán)重貧血。

1.1.3 分組入選的100例孕婦按照隨機(jī)及平行對照原則，分為拜新同/拉貝洛爾(觀察組)50例和拜新同/氫氯噻嗪(對照組)50例。觀察組平均(28±4.21)歲，對照組平均(27±3.32)歲。兩組用藥前一般情況，如體重、血壓、心率、肝腎功能、血脂、血鉀及血糖比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法觀察組最初給予拜新同(30 mg/片，20101201)30 mg/d和鹽酸拉貝洛爾(200 mg/片，20101023)0.2 g/d；對照組予以拜新同30 mg/d，以及氫氯噻嗪(25 mg/片，20101124)25 mg/d。以上藥物由山東黃海制藥公司提供。2周后血壓未達(dá)標(biāo)者拉貝洛爾(觀察組)或氫氯噻嗪(對照組)劑量加倍，1個(gè)月仍未達(dá)標(biāo)者，將拜新同加至60 mg。在整個(gè)觀察研究過程中若出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，如頭痛、頭暈、乏力、低血壓、血管神經(jīng)性水腫、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、血糖及血尿酸代謝異常等，可根據(jù)孕婦情況將相應(yīng)藥物減量，若減量后無明顯改善者，應(yīng)果斷終止研究并根據(jù)病情換用合適藥物繼續(xù)治療?？傆^察期為6個(gè)月。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)治療后2周及6個(gè)月內(nèi)每個(gè)月進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間定為上午9點(diǎn)前。監(jiān)測指標(biāo)包括：血壓(BP)、心率(HR)、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、血電解質(zhì)、血尿酸)，詢問并記錄不良反應(yīng)，如頭痛、頭暈、乏力、血管神經(jīng)性水腫、低血壓等，同時(shí)記錄下每次實(shí)驗(yàn)室檢查異常指標(biāo)。

1.3.1 BP監(jiān)測每次隨訪在同一時(shí)間及地點(diǎn)，由同一醫(yī)生使用歐洲高血壓指南推薦的電子血壓計(jì)測坐位血壓，測量前安靜休息至少10 min，袖帶置于左手臂肘上3 cm，血壓計(jì)與心臟在同一水平面上，連續(xù)測血壓三次，每次間隔2 min，取三次平均值。

1.3.2 HR監(jiān)測由上述同一醫(yī)生聽診后記錄心率，連續(xù)聽三次，每次間隔2 min，取三次平均值。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室及自覺癥狀入選時(shí)、治療后3個(gè)月及6個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、血電解質(zhì)、血糖、血尿酸檢測，并記錄下異常指標(biāo)，同時(shí)詢問并記錄患者自覺癥狀，如頭痛、頭暈、乏力、血管神經(jīng)性水腫、低血壓等。

1.3.4 降壓效果評價(jià)按照1997年4月全國心血管會議修訂標(biāo)準(zhǔn)評定。顯效：舒張壓＜90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)且較基線值降低≥10 mmHg，或與基線值相比降低≥20 mmHg；有效：舒張壓＜90 mmHg但較基線值降低＜10 mmHg，或與基線值相比降低10～19 mmHg；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。以顯效和有效合并計(jì)算總有效率。

1.3.5 藥物不良反應(yīng)研究期間詳細(xì)觀察有無藥物不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生，并記錄下患者自覺癥狀、發(fā)生時(shí)間、處理方式及轉(zhuǎn)歸情況。ADR評定標(biāo)準(zhǔn)：(1)肯定與藥物有關(guān)；(2)很可能與藥物有關(guān)；(3)可能與藥物有關(guān)；(4)可能與藥物無關(guān)；(5)肯定與藥物無關(guān)。上述五種評定標(biāo)準(zhǔn)中，前三者為ADR，統(tǒng)計(jì)為ADR發(fā)生率。若因藥物不良反應(yīng)而無法完成本次研究者，不進(jìn)行療效統(tǒng)計(jì)，但列入ADR統(tǒng)計(jì)中

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本實(shí)驗(yàn)采用SPSS17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，各組治療前后監(jiān)測指標(biāo)采用配對t檢驗(yàn)，兩組間比較也采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療的隨訪率比較前4個(gè)月兩組的隨訪率為100%，隨訪至第5個(gè)月，對照組有兩名孕婦因血糖升高而退出研究，隨訪率為96%，觀察組一孕婦因不慎流產(chǎn)而終止研究，隨訪率為98%。隨訪至第6個(gè)月，對照組一孕婦因搬家而失訪，觀察組無人失訪，對照組中最終完成研究47例，觀察組49例，隨訪率分別為94%和98%。

2.2 兩組患者的降壓效果比較兩組孕婦在入組時(shí)平均收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。6個(gè)月時(shí)，與入組時(shí)比較，兩組SBP與DBP均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。兩組間降壓幅度差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。觀察組患者在治療3個(gè)月及6個(gè)月后血壓達(dá)標(biāo)率較對照組略高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表1 兩組治療前后血壓比較(±s)

表1 兩組治療前后血壓比較(±s)

注：與該組入組時(shí)比較，aP＜0.01。兩組在3個(gè)月后隨訪率均為100%，而6個(gè)月后，觀察組有49例繼續(xù)參與隨訪，對照組則只有47例。

組別SBP(mmHg)DBP(mmHg)觀察組對照組檢驗(yàn)值P值入組時(shí)165±18 160±16 1.2 1.05 3個(gè)月140±13a145±12a2.85，2.68 0.007 6個(gè)月130±10a134±13a3.26，3.05 0.002入組時(shí)100±12 106±12 1.2 1.05 3個(gè)月90±10a92±9a2.70，2.68 0.009 6個(gè)月75±16a80±13a3.0，3.12 0.002

表2 兩組治療后降壓幅度比較(±s)

表2 兩組治療后降壓幅度比較(±s)

組別SBP(mmHg)DBP(mmHg)觀察組對照組檢驗(yàn)值P值3個(gè)月25±13 16±8 2.85，2.68 0.007 6個(gè)月30±11 26±12 3.26，3.05 0.002 3個(gè)月10±8 14±9 2.70，2.68 0.009 6個(gè)月25±9 26±10 3.0，3.12 0.002

表3 兩組治療后達(dá)標(biāo)率比較(%)

2.3 兩組生化指標(biāo)比較兩組孕婦治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂無明顯變化。治療3個(gè)月后，對照組血糖較入組時(shí)升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，尿酸則較入組時(shí)明顯升高(P＜0.01)；治療6個(gè)月后，對照組血鉀降低、尿酸及血糖較入組時(shí)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而觀察組治療6個(gè)月后，血鉀、尿酸、血糖較入組時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后生化指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組治療前后生化指標(biāo)比較(±s)

注：與同組入組時(shí)比較，bP＜0.05，aP＜0.01。

組別觀察組對照組時(shí)間入組時(shí)3個(gè)月6個(gè)月入組時(shí)3個(gè)月6個(gè)月血鉀(mmol/L) 4.1±0.3 4.1±0.4 4.2±0.3 4.0±0.3 3.9±0.4 3.4±0.3a空腹血糖(mmol/L) 5.3±0.4 5.4±0.4 5.2±0.3 5.0±0.3 5.4±0.4b6.0±0.6a血尿酸(μmol/L) 340±69 343±61 350±75 337±69 395±87a410±100a

2.4 不良反應(yīng)比較治療6個(gè)月后，觀察組出現(xiàn)輕度面部潮紅、頭痛各1例，ADR發(fā)生率為4%；對照組出現(xiàn)低鉀4例、高尿酸3例、高血糖4例、頭暈2例，ADR發(fā)生率為26%。觀察組ADR發(fā)生率明顯低于對照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

3 討論

高血壓是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重威脅著人們的健康。全世界的防治工作已深入開展，對其研究也日益廣泛，而像妊娠合并慢性高血壓這樣的特殊人群，其健康關(guān)系到孕婦及胎兒的健康，因此對其防治極為重要。

拜新同(硝苯地平控釋片)是鈣通道阻滯劑家族中的一員，主要作用于細(xì)胞膜L-型鈣通道，抑制鈣內(nèi)流而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，導(dǎo)致小動脈的擴(kuò)張，總外周阻力下降而發(fā)揮降壓作用。對各種高血壓均有良好的降壓效果，大量臨床試驗(yàn)證實(shí)[3-4]，拜新同不僅具有降壓作用強(qiáng)、速度快等優(yōu)點(diǎn)，而且其對血脂、血糖、電解質(zhì)無影響。拉貝洛爾屬于腎上腺受體阻斷藥，它對α、β受體的阻斷作用選擇性不強(qiáng)，臨床主要用于中、重高血壓的治療。兩者合用，后者能消除拜新同因擴(kuò)血管作用所產(chǎn)生的反射性心動過速，從而減少ADR。噻嗪類利尿劑是臨床廣泛應(yīng)用的一類口服利尿劑和降壓藥，氫氯噻嗪是該來藥物的原型藥物，脂溶性較高，口服吸收迅速而完全，它通過增強(qiáng)氯化鈉和水的排出，產(chǎn)生溫和持久的利尿及降壓作用。與硝苯地平合用，能減少利尿劑的劑量，減少副作用，減輕ADR。同時(shí)，氫氯噻嗪能消除硝苯地平擴(kuò)血管可能引起的水鈉潴留，并增強(qiáng)期降壓效果，因此，硝苯地平和氫氯噻嗪合用在降低血壓和減輕不良反應(yīng)方面具有協(xié)同作用。

本研究證實(shí)了拜新同聯(lián)合拉貝洛爾或氫氯噻嗪治療妊娠合并慢性中度高血壓有顯著的效果，兩種聯(lián)合降壓方式的降壓幅度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且兩組有效率和達(dá)標(biāo)率相當(dāng)，說明兩種聯(lián)合方式的降壓療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與對原發(fā)性高血壓患者降壓的研究相似[5-6]。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩種治療方案在整個(gè)研究過程中對肝功能、腎功能、血脂影響較小，對照組血糖升高、低鉀、高尿酸發(fā)生率明顯高于觀察組，表明拜新同聯(lián)合氫氯噻嗪降壓時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測血糖、電解質(zhì)、血尿酸。之前的報(bào)道較多的是噻嗪類利尿劑對電解質(zhì)、尿酸影響較大[7-8]，其升高血糖的報(bào)道較少，這可能與妊娠期機(jī)體代謝功能紊亂有關(guān)，噻嗪類利尿藥對妊娠期高血壓患者是否安全可靠，尚需大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。

總之，拜新同聯(lián)合拉貝洛爾或氫氯噻嗪均有顯著的降壓效果，拜新同聯(lián)合拉貝洛爾這種治療方案對妊娠期高血壓患者肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖等的影響甚小，而且在妊娠早期對胎兒影響甚小(數(shù)據(jù)未給出)；而拜新同聯(lián)合氫氯噻嗪治療方案對妊娠期高血壓患者血鉀、血糖和血尿酸均有一定的影響，在治療過程中注意定期復(fù)查血鉀、血糖和血尿酸，故聯(lián)合治療時(shí)，不推薦首選利尿劑，對妊娠前已經(jīng)在使用氫氯噻嗪的患者，且妊娠中合并水腫而必須繼續(xù)使用利尿劑者，一定要嚴(yán)密監(jiān)測上述指標(biāo)。因此，拜新同聯(lián)合拉貝洛爾是妊娠合并慢性高血壓患者更為理想的降壓治療方案。

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Clinical efficacy and safety of Nifedipine Controlled-release Tablets combined with Labetalol in patients with early gestational hypertension.

WANG Xiang-jiang1,ZHANG Min2,XIAO Chun3.Intensive Care Unit1,Department of Cardiology2,Cardiovascular Medical Center3,the Third People's Hospital of Huizhou,Huizhou 516002,Guangdong, CHINA

ObjectiveTo compare the effect and safety of Nifedipine Controlled-release Tablets combined with labetalol and Nifedipine Controlled-release Tablets combined with hydrochlorothiazide in patients with early gestational hypertension.MethodsWe collected 100 patients with early gestational hypertension from the Outpatient Department.The patients were randomly divided into two groups and treated by Nifedipine Controlled-release Tablets combined with labetalol(the observation group)and Nifedipine Controlled-release Tablets combined with hydrochlorothiazide(the control group),with 50 patients in each group.The patients were followed up for 6 months.The clinical effect and adverse reactions(dizziness,hypotension,electrolyte disturbances)were observed.ResultsSix months later,the systolic and diastolic blood pressures were significantly reduced in the two groups.The systolic pressure decreased from (165±18)mmHg to(130±10)mmHg and the diastolic pressure decreased from(100±12)mmHg to(75±16)mmHg in the observation group;meanwhile,the systolic pressure decreased from(160±16)mmHg to(134±13)mmHg and the diastolic pressure decreased from(106±12)mmHg to(80±13)mmHg in the control group,with no statistically significant difference between the two groups(P＞0.05).The serum potassium decreased from(4.0±0.3)mmol/L to(3.4±0.3)mmol/L;the uric acid increased from(337±69)mmol/L to(410±100)mmol/L;the glucose increased from(5.0±0.3)mmol/L to (6.0±0.6)mmol/L,P＜0.05.The incidence of adverse reactions in the observation group was significantly less than that in control group:with 26%in the control group and 4%in the observation group.ConclusionBoth Nifedipine Controlled-release Tablets combined with labetalol and Nifedipine Controlled-release Tablets combined with hydrochlorothiazide could obviously reduce the blood pressure in patients with gestational hypertension,but Nifedipine Controlled-release Tablets combined with labetalol is safer.

Nifedipine Controlled-release Tablets;Labetalol;Hydrochlorothiazide;Gestational hypertension; Combined treatment

R714.24+6

A

1003—6350（2014）03—0329—04

2013-06-24)

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.03.0128

肖純。E-mail：hyxiaoc@medmail.com