單面官能化的β—環(huán)糊精衍生物的制備

孫延春

摘要：利用Vilsmeier-Haack試劑制備了6-位羥基全部被取代的七（6-溴）-β-環(huán)糊精，然后根據(jù)氮、硫原子的良好親核性，通過親核取代反應(yīng)分別制備了含硫或含氮的β-環(huán)糊精衍生物，并以元素分析、1H NMR和ESI-MS驗證所制目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

關(guān)鍵詞：β-環(huán)糊精衍生物；官能化；合成

中圖分類號：O629.13 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：0439-8114（2014）06-1376-02

Synthesis of Monofacially Functionalized β-Cyclodextrin Derivatives

SUN Yan-chun

（Department of Medicine， Hebi Vocational and Technical College， Hebi 458030，Henan，China）

Abstract： According to the well nucleophilicity of atom nitrogen and sulfur， the β-cyclodextrin derivatives contained sulfur or nitrogen atom were synthesized through nucleophilic substitution reaction based on 6-bromo-β-cyclodextrin with six hydroxyl were all substituted by using Vilsmeier-Haack reagent. The structure of derivatives was identified by elemental analysis， 1H NMR and ESI-MS spectra.

Key words： β-cyclodextrin derivatives； functionalization； synthesis

環(huán)糊精是由一定數(shù)量的D-（+）-吡喃葡萄糖通以α-1，4-糖苷鍵首尾相連而形成環(huán)狀化合物，其中最常見的是α-、β-和？酌-環(huán)糊精，分別擁有6、7和8個葡萄糖單元。3種環(huán)糊精中β-環(huán)糊精的分子腔內(nèi)徑大小適中，易制備，生產(chǎn)成本低，應(yīng)用也最廣泛[1]。環(huán)糊精的空腔可以與有機化合物在水溶液中形成包合物。通過化學(xué)修飾的環(huán)糊精因含有不同種類的官能團可大大改善其水溶、包合、催化等方面的能力[2]。環(huán)糊精表面的羥基主要分為兩類，其中的伯羥基（即6-位羥基）構(gòu)成了環(huán)糊精錐狀結(jié)構(gòu)的主面（又稱第一面）；仲羥基（即2-和3-位羥基）構(gòu)成了環(huán)糊精錐狀結(jié)構(gòu)的次面（又稱第二面）。化學(xué)修飾是對環(huán)糊精分子腔外表面的2-、3-或6-位的羥基進行酯化、醚化、烷基化、磺酰化和鹵化等化學(xué)反應(yīng)。因為磺酸根離子和鹵離子都是好的離子基團，利用簡單的親核取代反應(yīng)，可使環(huán)糊精的表面鍵連上各種官能團[3]。這些環(huán)糊精衍生物廣泛用于催化科學(xué)、生命科學(xué)、材料科學(xué)、信息科學(xué)及環(huán)境科學(xué)等領(lǐng)域[4-7]。本研究從七（6-溴）-β-環(huán)糊精出發(fā)，根據(jù)氮、硫原子的良好親核性，通過親核取代反應(yīng)，與丙硫醇、巰基乙酸等含硫化合物，以及環(huán)己胺反應(yīng)制備了第一面全部（7個6-位的羥基）官能化的β-環(huán)糊精的含硫和含氮衍生物（圖1、圖2）。

1 材料與方法

1.1 主要儀器與試劑

核磁共振儀（Varian Oxford 500 MHz，耦合常數(shù)以Hz表示）；元素分析儀（Yanaco CHNCORNER MF-3 elemental analyzer）；電噴霧質(zhì)譜儀（LCQ Advatage MAX spectrometer）。除非特別指明外，所有試劑均為分析純。所用溶劑均按照文獻[8]所列的方法進行無水處理，環(huán)糊精在使用前重結(jié)晶。

1.2 試驗方法

1.2.1 Vilsmeier-Haack試劑的合成[7] 將14 g三苯基膦溶解于60 mL DMF中，在氮氣保護下，邊攪拌邊向上述溶液中滴加2.75 mL干燥的溴。在滴加的過程中，保持溫度不要超60 ℃。滴加完畢，繼續(xù)在室溫下攪拌30 min，所得Vilsmeier-Haack鹽不再分離，直接使用，按摩爾產(chǎn)率80%計算用量。

1.2.2 七（6-溴）-β-環(huán)糊精的合成 氮氣保護下，將3.4 g（3 mmol）干燥的重結(jié)晶過的β-環(huán)糊精溶解于100 mL DMF中，把上述溶液加入到在14 mol當(dāng)量的Vilsmeier-Haack鹽溶液中。β-環(huán)糊精溶液加完之后，反應(yīng)混合物加熱到75～80 ℃，小心控制溫度，不要超過80 ℃，否則反應(yīng)混合物顏色將變成黑色，產(chǎn)率大大降低。反應(yīng) 10～12 h 后，減壓除去DMF。冰水冷卻下，把上面除去DMF的殘余物慢慢加入到50 mL 3 mol/L甲醇鈉溶液中，室溫攪拌1h，然后加入大量的冰水，使產(chǎn)物完全沉淀、過濾，用甲醇充分洗滌濾餅，得七（6-溴）-β-環(huán)糊精，簡稱化合物（1），產(chǎn)率約95%。

1.2.3 七（6-丙硫基）-β-環(huán)糊精的合成 將化合物（1）和70 mol當(dāng)量丙硫醇混合物在回流溫度下（65～70 ℃）下加熱攪拌24 h，減壓蒸去過量的丙硫醇。向殘余物中加入丙酮，產(chǎn)物會沉淀下來，過濾后濾餅用丙酮充分洗滌，真空干燥，得七（6-丙硫基）-β-環(huán)糊精，簡稱化合物（2），產(chǎn)率約40%。

1.2.4 七（6-甲氧羰基甲硫基）-β-環(huán)糊精的合成 將化合物（1）和70 mol當(dāng)量巰基乙酸甲酯混合物在回流溫度下80 ℃下加熱攪拌48 h，減壓蒸去過量的巰基乙酸甲酯。向殘余物中加入丙酮，沉淀、過濾后濾餅用丙酮充分洗滌，真空干燥，得七（6-甲氧羰基甲硫基）-β-環(huán)糊精，簡稱化合物（3），產(chǎn)率約45%。

1.2.5 七（6-哌啶基）-β-環(huán)糊精的合成 將化合物（1）和70 mol當(dāng)量哌啶混合物在回流溫度下80 ℃下加熱攪拌48 h，減壓蒸去過量的哌啶。向殘余物中加入丙酮，沉淀、過濾后濾餅用丙酮充分洗滌，真空干燥，得七（6-哌啶基）-β-環(huán)糊精，簡稱化合物（4），產(chǎn)率約37%。

2 結(jié)果與分析

化合物（2）：白色固體，產(chǎn)率40%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.923-5.838（m， 14H）；4.867（d，J =3 Hz，7H）；3.748（t，J=7 Hz，7H）；3.596（t，J = 9Hz，7H）；3.372-3.303（m，14H）；3.008（d，J = 6.5 Hz，7H）；2.842-2.800（m，7H）；2.527（t，J = 7 Hz，14H）；1.590-1.478（m，14H）；0.904（t，J = 7.5 Hz，21H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 565.0（M++Na，100）。元素分析：C63H112O28S7 ·4H2O， 實測值（計算值，%）：C 46.86（46.88）；H 7.51（7.49）。

化合物（3）：白色固體，產(chǎn)率45%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.948-5.837（m，14H）；4.850（d，J =3.5 Hz，7H）；3.804（t，J =7 Hz，7H）；3.616（s，21H）；3.600-3.563（m，7H）；3.429-3.395（m，7H）；3.396（s，14H）；3.331-3.272（m，7H）；3.117-3.094（m，7H）；2.900-2.871（m，7H）。ESI-MS， m/z（%）： 1 775.6（M++Na+1， 100）。元素分析：C63H98O42S7 ·4H2O， 實測值（計算值，%）：C 41.60（41.58）；H 5.64（5.65）。

化合物（4）：白色固體，產(chǎn)率37%。1H NMR（500 Hz，CDCl3），δ：6.001-5.939（m，14H）；4.966-4.960（d，J=3 Hz，7H）；4.047（t，J=9.5 Hz，7H）；3.749-3.710（m， 14H）；3.685-3.659（m，7H）；3.591（t，J=9 Hz，7H）；2.732-2.694（m，7H）；2.441-2.413（m，7H）；2.544（br，28H）；1.487-1.477（m，28H）；1.380（br，14H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 606.0（M++1，100）。元素分析：C77H133N7O28 ·3H2O， 實測值（計算值，%）：C 55.74（55.75）；H 5.70（8.45）；N 5.88（5.91）。

通過Vilsmeier-Haack試劑制備了6-位羥基全部被取代的七（6-溴）-β-環(huán)糊精，然后根據(jù)氮、硫原子的良好親核性，通過親核取代反應(yīng)分別制備了β-環(huán)糊精第一面全部被修飾的含硫或含氮的β-環(huán)糊精衍生物。反應(yīng)條件比較溫和，后處理方便，產(chǎn)物的純度比較高，一般不需特別的處理；相比單取代環(huán)糊精的產(chǎn)率，該反應(yīng)得產(chǎn)率也較高，大約在40%左右。目標(biāo)化合物（2）～（4）的1H NMR譜圖中，化學(xué)位移6.0左右的可歸為β-環(huán)糊精葡萄糖單元中2-、3-位羥基中的質(zhì)子，1-位質(zhì)子的δ值約在5.7～5.9，6-位碳原子上的2個質(zhì)子由于前手性均發(fā)生了多重分裂。對產(chǎn)物的ESI-MS研究發(fā)現(xiàn)，均有較強的分子離子峰[M+1]+、[M+Na]+和[M+Na+1]+等，強度較強，可以確定為目標(biāo)分子的分子離子峰。

3 小結(jié)

經(jīng)6-位羥基全部被取代的七（6-溴）-β-環(huán)糊精制備了3種單面全部官能化β-環(huán)糊精衍生物，并對其結(jié)構(gòu)進行了表征。該方法具有條件溫和、產(chǎn)物純度和產(chǎn)率高等優(yōu)點。這些β-環(huán)糊精衍生物均含有Lewis堿性官能團，可以作為有機反應(yīng)的催化劑，如Witting-Horner、Darzen反應(yīng)等，進一步的工作正在研究中。

參考文獻：

[1] 劉 育，尤 長，張衡益. 超分子化學(xué)—合成受體的分子識別與組裝[M].第一版.天津：南開大學(xué)出版社，2001.

[2] SZEJTLI J.Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry[J]. Chem Rev，1998，98（5）：1743-1754.

[3] KHAN A R， FORGO P， STINE K J， et al. Methods for selective modifications of cyclodextrins [J]. Chem Rev，1998，98（5）：1977-1996.

[4] BRESLOW R， DONG S D. Biomimetic reactions catalyzed by cyclodextrins and their derivatives[J]. Chem Rev，1998， 98（5）： 1997-2011.

[5] BELLIA F， MENDOLA D L， PEDONE C， et al. Selectively functionalized cyclodextrins and their metal complexes[J]. Chemical Society Reviews，2009，38（9）：2756-2781.

[6] 王建華，伍淳操.環(huán)糊精材料的改性技術(shù)及其在不同領(lǐng)域的應(yīng)用[J].材料導(dǎo)報，2008，22（8）： 364-371.

[7] VIZITIU D， WALKINSHAW C S， GORIN B I， et al. Synthesis of monofacially functionalized cyclodextrins bearing amino pendent groups[J]. Journal Of organic Chemistry，1997，62（25）： 8760-8766.

[8] ARMAREGO W L， CHAI C L. Purification of Laboratory Chemicals[M].7th.Oxford：Butterworth-Heinemann，2012.

2 結(jié)果與分析

化合物（2）：白色固體，產(chǎn)率40%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.923-5.838（m， 14H）；4.867（d，J =3 Hz，7H）；3.748（t，J=7 Hz，7H）；3.596（t，J = 9Hz，7H）；3.372-3.303（m，14H）；3.008（d，J = 6.5 Hz，7H）；2.842-2.800（m，7H）；2.527（t，J = 7 Hz，14H）；1.590-1.478（m，14H）；0.904（t，J = 7.5 Hz，21H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 565.0（M++Na，100）。元素分析：C63H112O28S7 ·4H2O， 實測值（計算值，%）：C 46.86（46.88）；H 7.51（7.49）。

化合物（3）：白色固體，產(chǎn)率45%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.948-5.837（m，14H）；4.850（d，J =3.5 Hz，7H）；3.804（t，J =7 Hz，7H）；3.616（s，21H）；3.600-3.563（m，7H）；3.429-3.395（m，7H）；3.396（s，14H）；3.331-3.272（m，7H）；3.117-3.094（m，7H）；2.900-2.871（m，7H）。ESI-MS， m/z（%）： 1 775.6（M++Na+1， 100）。元素分析：C63H98O42S7 ·4H2O， 實測值（計算值，%）：C 41.60（41.58）；H 5.64（5.65）。

化合物（4）：白色固體，產(chǎn)率37%。1H NMR（500 Hz，CDCl3），δ：6.001-5.939（m，14H）；4.966-4.960（d，J=3 Hz，7H）；4.047（t，J=9.5 Hz，7H）；3.749-3.710（m， 14H）；3.685-3.659（m，7H）；3.591（t，J=9 Hz，7H）；2.732-2.694（m，7H）；2.441-2.413（m，7H）；2.544（br，28H）；1.487-1.477（m，28H）；1.380（br，14H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 606.0（M++1，100）。元素分析：C77H133N7O28 ·3H2O， 實測值（計算值，%）：C 55.74（55.75）；H 5.70（8.45）；N 5.88（5.91）。

通過Vilsmeier-Haack試劑制備了6-位羥基全部被取代的七（6-溴）-β-環(huán)糊精，然后根據(jù)氮、硫原子的良好親核性，通過親核取代反應(yīng)分別制備了β-環(huán)糊精第一面全部被修飾的含硫或含氮的β-環(huán)糊精衍生物。反應(yīng)條件比較溫和，后處理方便，產(chǎn)物的純度比較高，一般不需特別的處理；相比單取代環(huán)糊精的產(chǎn)率，該反應(yīng)得產(chǎn)率也較高，大約在40%左右。目標(biāo)化合物（2）～（4）的1H NMR譜圖中，化學(xué)位移6.0左右的可歸為β-環(huán)糊精葡萄糖單元中2-、3-位羥基中的質(zhì)子，1-位質(zhì)子的δ值約在5.7～5.9，6-位碳原子上的2個質(zhì)子由于前手性均發(fā)生了多重分裂。對產(chǎn)物的ESI-MS研究發(fā)現(xiàn)，均有較強的分子離子峰[M+1]+、[M+Na]+和[M+Na+1]+等，強度較強，可以確定為目標(biāo)分子的分子離子峰。

3 小結(jié)

經(jīng)6-位羥基全部被取代的七（6-溴）-β-環(huán)糊精制備了3種單面全部官能化β-環(huán)糊精衍生物，并對其結(jié)構(gòu)進行了表征。該方法具有條件溫和、產(chǎn)物純度和產(chǎn)率高等優(yōu)點。這些β-環(huán)糊精衍生物均含有Lewis堿性官能團，可以作為有機反應(yīng)的催化劑，如Witting-Horner、Darzen反應(yīng)等，進一步的工作正在研究中。

參考文獻：

[1] 劉 育，尤 長，張衡益. 超分子化學(xué)—合成受體的分子識別與組裝[M].第一版.天津：南開大學(xué)出版社，2001.

[2] SZEJTLI J.Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry[J]. Chem Rev，1998，98（5）：1743-1754.

[3] KHAN A R， FORGO P， STINE K J， et al. Methods for selective modifications of cyclodextrins [J]. Chem Rev，1998，98（5）：1977-1996.

[4] BRESLOW R， DONG S D. Biomimetic reactions catalyzed by cyclodextrins and their derivatives[J]. Chem Rev，1998， 98（5）： 1997-2011.

[5] BELLIA F， MENDOLA D L， PEDONE C， et al. Selectively functionalized cyclodextrins and their metal complexes[J]. Chemical Society Reviews，2009，38（9）：2756-2781.

[6] 王建華，伍淳操.環(huán)糊精材料的改性技術(shù)及其在不同領(lǐng)域的應(yīng)用[J].材料導(dǎo)報，2008，22（8）： 364-371.

[7] VIZITIU D， WALKINSHAW C S， GORIN B I， et al. Synthesis of monofacially functionalized cyclodextrins bearing amino pendent groups[J]. Journal Of organic Chemistry，1997，62（25）： 8760-8766.

[8] ARMAREGO W L， CHAI C L. Purification of Laboratory Chemicals[M].7th.Oxford：Butterworth-Heinemann，2012.

2 結(jié)果與分析

化合物（2）：白色固體，產(chǎn)率40%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.923-5.838（m， 14H）；4.867（d，J =3 Hz，7H）；3.748（t，J=7 Hz，7H）；3.596（t，J = 9Hz，7H）；3.372-3.303（m，14H）；3.008（d，J = 6.5 Hz，7H）；2.842-2.800（m，7H）；2.527（t，J = 7 Hz，14H）；1.590-1.478（m，14H）；0.904（t，J = 7.5 Hz，21H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 565.0（M++Na，100）。元素分析：C63H112O28S7 ·4H2O， 實測值（計算值，%）：C 46.86（46.88）；H 7.51（7.49）。

化合物（3）：白色固體，產(chǎn)率45%。1H NMR（500 Hz， DMSO-d6），δ：5.948-5.837（m，14H）；4.850（d，J =3.5 Hz，7H）；3.804（t，J =7 Hz，7H）；3.616（s，21H）；3.600-3.563（m，7H）；3.429-3.395（m，7H）；3.396（s，14H）；3.331-3.272（m，7H）；3.117-3.094（m，7H）；2.900-2.871（m，7H）。ESI-MS， m/z（%）： 1 775.6（M++Na+1， 100）。元素分析：C63H98O42S7 ·4H2O， 實測值（計算值，%）：C 41.60（41.58）；H 5.64（5.65）。

化合物（4）：白色固體，產(chǎn)率37%。1H NMR（500 Hz，CDCl3），δ：6.001-5.939（m，14H）；4.966-4.960（d，J=3 Hz，7H）；4.047（t，J=9.5 Hz，7H）；3.749-3.710（m， 14H）；3.685-3.659（m，7H）；3.591（t，J=9 Hz，7H）；2.732-2.694（m，7H）；2.441-2.413（m，7H）；2.544（br，28H）；1.487-1.477（m，28H）；1.380（br，14H）。ESI-MS， m/z （%）： 1 606.0（M++1，100）。元素分析：C77H133N7O28 ·3H2O， 實測值（計算值，%）：C 55.74（55.75）；H 5.70（8.45）；N 5.88（5.91）。

通過Vilsmeier-Haack試劑制備了6-位羥基全部被取代的七（6-溴）-β-環(huán)糊精，然后根據(jù)氮、硫原子的良好親核性，通過親核取代反應(yīng)分別制備了β-環(huán)糊精第一面全部被修飾的含硫或含氮的β-環(huán)糊精衍生物。反應(yīng)條件比較溫和，后處理方便，產(chǎn)物的純度比較高，一般不需特別的處理；相比單取代環(huán)糊精的產(chǎn)率，該反應(yīng)得產(chǎn)率也較高，大約在40%左右。目標(biāo)化合物（2）～（4）的1H NMR譜圖中，化學(xué)位移6.0左右的可歸為β-環(huán)糊精葡萄糖單元中2-、3-位羥基中的質(zhì)子，1-位質(zhì)子的δ值約在5.7～5.9，6-位碳原子上的2個質(zhì)子由于前手性均發(fā)生了多重分裂。對產(chǎn)物的ESI-MS研究發(fā)現(xiàn)，均有較強的分子離子峰[M+1]+、[M+Na]+和[M+Na+1]+等，強度較強，可以確定為目標(biāo)分子的分子離子峰。

3 小結(jié)

經(jīng)6-位羥基全部被取代的七（6-溴）-β-環(huán)糊精制備了3種單面全部官能化β-環(huán)糊精衍生物，并對其結(jié)構(gòu)進行了表征。該方法具有條件溫和、產(chǎn)物純度和產(chǎn)率高等優(yōu)點。這些β-環(huán)糊精衍生物均含有Lewis堿性官能團，可以作為有機反應(yīng)的催化劑，如Witting-Horner、Darzen反應(yīng)等，進一步的工作正在研究中。

參考文獻：

[1] 劉 育，尤 長，張衡益. 超分子化學(xué)—合成受體的分子識別與組裝[M].第一版.天津：南開大學(xué)出版社，2001.

[2] SZEJTLI J.Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry[J]. Chem Rev，1998，98（5）：1743-1754.

[3] KHAN A R， FORGO P， STINE K J， et al. Methods for selective modifications of cyclodextrins [J]. Chem Rev，1998，98（5）：1977-1996.

[4] BRESLOW R， DONG S D. Biomimetic reactions catalyzed by cyclodextrins and their derivatives[J]. Chem Rev，1998， 98（5）： 1997-2011.

[5] BELLIA F， MENDOLA D L， PEDONE C， et al. Selectively functionalized cyclodextrins and their metal complexes[J]. Chemical Society Reviews，2009，38（9）：2756-2781.

[6] 王建華，伍淳操.環(huán)糊精材料的改性技術(shù)及其在不同領(lǐng)域的應(yīng)用[J].材料導(dǎo)報，2008，22（8）： 364-371.

[7] VIZITIU D， WALKINSHAW C S， GORIN B I， et al. Synthesis of monofacially functionalized cyclodextrins bearing amino pendent groups[J]. Journal Of organic Chemistry，1997，62（25）： 8760-8766.

[8] ARMAREGO W L， CHAI C L. Purification of Laboratory Chemicals[M].7th.Oxford：Butterworth-Heinemann，2012.