脂代謝異常與子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生的相關(guān)因素研究

陳海燕謝承宏宋紅林 張潔清

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科；△廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

臨床研究

脂代謝異常與子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生的相關(guān)因素研究

陳海燕△謝承宏△宋紅林 張潔清

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科；△廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

目的 通過(guò)分析子宮內(nèi)膜腺癌（endometrial adenocarcinoma，EMA）患者的代謝指標(biāo)，探討脂代謝異常與子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生的關(guān)系。方法 收集68例子宮內(nèi)膜腺癌患者（內(nèi)膜癌組）和同期61例正常子宮內(nèi)膜健康體檢者（對(duì)照組）的臨床資料，檢測(cè)兩組的血脂代謝指標(biāo)、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹血清胰島素（fasting serum insulin，F(xiàn)INS）及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）水平的差異。采用非條件logistic回歸模型分析發(fā)生子宮內(nèi)膜腺癌的危險(xiǎn)因素，并探討其與子宮內(nèi)膜腺癌臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果 內(nèi)膜癌組的各項(xiàng)血脂指標(biāo)、FINS和HOMA-IR均高于正常對(duì)照組（P均＜0.05）；甘油三酯（triglycerides，TG）、FINS、HOMA-IR與子宮內(nèi)膜腺癌的臨床病理特征無(wú)明顯相關(guān)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)論 體質(zhì)指數(shù)、腰圍、TG、FINS和HOMA-IR與EMA的發(fā)生密切相關(guān)。FINS、TG升高和存在HOMA-IR可作為子宮內(nèi)膜腺癌的預(yù)測(cè)因子。

子宮腫瘤；代謝綜合征；胰島素抵抗

子宮內(nèi)膜癌是女性最常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，而子宮內(nèi)膜樣腺癌（endometrial adenocarcinoma，EMA）在子宮內(nèi)膜癌中占80%～90%，EMA的發(fā)生與無(wú)孕激素（progesterone，P）對(duì)抗的雌激素（estrogen，E2）長(zhǎng)期刺激有關(guān)，被認(rèn)為是雌激素依賴性的腫瘤。而肥胖也是子宮內(nèi)膜癌最主要的高危因素之一，代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）可促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生［1，2］。本文旨在探討脂代謝及胰島素抵抗與EMA發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012年3月至2013年1月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受首次治療的子宮內(nèi)膜腺癌患者68例（內(nèi)膜癌組），平均年齡為（51.5±10.5）歲；其中未絕經(jīng)19例，已絕經(jīng)49例；病理診斷均為子宮內(nèi)膜腺癌。另選取61例同期在我院健康體檢的女性作為對(duì)照組。對(duì)照組的血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹血清胰島素（fast（ing serum insulin，F(xiàn)INS）及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）均在正常范圍內(nèi)，平均年齡為（50.4±9.9）歲；其中未絕經(jīng)20例，已絕經(jīng)41例。兩組一般臨床資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究收集的標(biāo)本通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并征得患者同意。

1.2 調(diào)查內(nèi)容

1.2.1 病史采集及人體學(xué)測(cè)量 由專人對(duì)兩組受試者進(jìn)行病史詢問(wèn)及體格檢查，身體測(cè)量包括身高、體重、腰圍（waist circumference，WC）等，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI），BMI＞25為超重。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目 兩組受試者于月經(jīng)的第5天至第8天（閉經(jīng)者不限時(shí)間），禁食8～10 h后，于次日清晨空腹抽取外周靜脈血液測(cè)定FINS、TC、TG、HDL-C和LDL-C。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2007年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》［3］的標(biāo)準(zhǔn)：①肥胖女性WC＞85 cm；②TG≥1.7 mmol/L；③HDL-C＜1.04 mmol/L；④血壓≥130/85 mmHg；⑤FPG≥6.1 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L或有糖尿病史。具有以上三項(xiàng)或三項(xiàng)以上者均可診斷為MS。采用HOMA-IR評(píng)估胰島素抵抗。HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，HOMA-IR＞1.66為胰島素抵抗。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以χ±s表示，兩組計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)；多個(gè)樣本的比較采用單因素方差分析；兩個(gè)樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用偏相關(guān)方法；采用非條件logistic回歸模型分析子宮內(nèi)膜腺癌患病的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各觀察指標(biāo)的比較

內(nèi)膜癌組的WC、BMI、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）的水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。內(nèi)膜癌組的TC、TG和LDL-C的水平分別高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；內(nèi)膜癌組患者的HDL-C水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

內(nèi)膜癌組的FPG與對(duì)照組的FPG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；內(nèi)膜癌組的FINS及HOMA-IR的水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 子宮內(nèi)膜腺癌患者血脂指標(biāo)與MS代謝性指標(biāo)的相關(guān)性分析

子宮內(nèi)膜腺癌患者的SBP與TG呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。DBP與TC、TG及LDL-C呈正相關(guān)，與HDL-C呈低度負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。FPG與TG呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），糖負(fù)荷后2 h血糖與TG、LDL-C呈顯著正相關(guān)，與HDL-C呈低度負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。FINS和HOMA-IR與血脂指標(biāo)均有相關(guān)關(guān)系，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 子宮內(nèi)膜腺癌患病危險(xiǎn)因素的logistic回歸模型分析

將子宮內(nèi)膜腺癌患者血脂指標(biāo)及與血脂指標(biāo)相關(guān)的其他代謝性指標(biāo)作為自變量，先采用單因素logistic回歸模型分析，按α=0.1的標(biāo)準(zhǔn)，初步篩選自變量，再用逐步logistic回歸模型篩選最終自變量。經(jīng)過(guò)篩選，BMI、WC、TG、FINS、HOMA-IR進(jìn)入 logistic回歸模型分析。結(jié)果BMI、WC、TG、FINS和HOMA-IR的OR值分別是3.073、3.661、4.418、6.403及4.230，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。即在其他因素固定不變的情況下，BMI＞25、WC＞85 cm、TG≥2.26 mmol/L、FINS＞17.5 pmol/L和HOMA-IR＞2.14的人群發(fā)生子宮內(nèi)膜腺癌的危險(xiǎn)是BMI正常、WC≤85 cm、TG正常、FINS正常、無(wú)HOMA-IR人群的3.073倍、3.661倍、4.418倍、6.403倍和4.230倍。見(jiàn)表3。

2.4 子宮內(nèi)膜腺癌患病的危險(xiǎn)因素與臨床病理特征的關(guān)系

選取子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素TG、 FINS及HOMA-IR，分析其與子宮內(nèi)膜腺癌不同臨床病理特征的關(guān)系。由表4可見(jiàn)，TG、FINS、HOMA-IR與子宮內(nèi)膜腺癌的肌層浸潤(rùn)情況、組織學(xué)分級(jí)、宮頸間質(zhì)是否受累及盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移等無(wú)明顯相關(guān)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者各觀察指標(biāo)的比較（χ±s）

表2 子宮內(nèi)膜腺癌患者各項(xiàng)血脂指標(biāo)與MS代謝性指標(biāo)的相關(guān)性分析

表3 子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素的Logistic回歸模型分析

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，而且絕大多數(shù)為腺癌，其發(fā)病機(jī)制至今未明。肥胖、高血壓病和糖尿病被稱為子宮內(nèi)膜癌三聯(lián)征，是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因素。目前，將胰島素抵抗、中心性肥胖、糖耐量異?；蛱悄虿?、高血壓病和血脂代謝紊亂等多種疾病，統(tǒng)稱為代謝綜合征。肥胖被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜癌最主要的危險(xiǎn)因素之一［1，2］。本研究顯示內(nèi)膜癌組的BMI及WC明顯高于對(duì)照組（P均＜0.05），表明無(wú)論采用BMI還是WC作為衡量肥胖的標(biāo)準(zhǔn)，兩者均與子宮內(nèi)膜腺癌密切相關(guān)，這與Rosato等［2］的研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜癌組SBP及DBP的水平均明顯高于對(duì)照組，表明血壓高的人可能更易患子宮內(nèi)膜腺癌。有學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)與血脂水平密切相關(guān)［4，5］，與TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)，而與HDL-C呈負(fù)相關(guān)［6］。

表4 子宮內(nèi)膜腺癌患者的TG、FINS及HOMA-IR與臨床病理特征的關(guān)系

本研究顯示TG與空腹血糖正相關(guān)，這與Netjasov等［7］的研究結(jié)果一致。除此之外，血脂異常與其他代謝性指標(biāo)也有相關(guān)關(guān)系，認(rèn)為脂代謝紊亂容易導(dǎo)致其他代謝性的紊亂，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生。Esposito等［8］對(duì)43個(gè)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征顯著增加子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性（OR=1.61，P=0.001）。Friedenreich等［9］進(jìn)行一項(xiàng)子宮內(nèi)膜腺癌相關(guān)代謝性指標(biāo)的病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征（OR=1.53，95%CI：1.17～2.00）能很好地預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生。本研究中，子宮內(nèi)膜腺癌患者的血清TC、TG和LDL-C的水平均明顯高于對(duì)照組（P均＜0.05），而HDL-C的水平則明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），由此推測(cè)，血脂異常的人群更易罹患子宮內(nèi)膜腺癌。肥胖者的脂肪細(xì)胞處于低度炎癥狀態(tài)，脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞增殖而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生［10］；炎癥細(xì)胞分泌的炎癥因子可以阻礙脂肪細(xì)胞利用胰島素，使脂肪組織存在HOMA-IR［11］。HOMA-IR還可降低脂蛋白酯酶的活性，使載脂蛋白向極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）和TG清除減少，VLDL轉(zhuǎn)移以及HDL-C與VLDL交換產(chǎn)生異常，導(dǎo)致HDL-C水平降低。脂質(zhì)代謝紊亂引起血漿游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）升高，升高的FFA可直接誘發(fā)HOMA-IR。

本研究結(jié)果顯示內(nèi)膜癌組FINS及HOMA-IR的水平均明顯高于對(duì)照組，可見(jiàn)FINS及HOMA-IR的升高可能會(huì)引起子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生。單因素Logistic回歸模型分析顯示，BMI、WC、TG、FINS和HOMA-IR的OR值分別是3.073、3.661、4.418、6.403及4.230，表明BMI、WC、TG、FINS和HOMA-IR可能與子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生有關(guān)。

選取內(nèi)膜癌組的TG、FINS和HOMA-IR分析其與臨床病理特征的關(guān)系，研究結(jié)果顯示TG、FINS及HOMA-IR與腫瘤肌層浸潤(rùn)情況、組織學(xué)分級(jí)、宮頸間質(zhì)是否受累和盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明TG及FINS的水平與子宮內(nèi)膜腺癌進(jìn)展無(wú)明顯相關(guān)，不能代表子宮內(nèi)膜腺癌的病情發(fā)展情況，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致［12］。

綜上所述，MS、胰島素抵抗的產(chǎn)生可能是增加子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的中心環(huán)節(jié)。因此，采取有效的預(yù)防措施（如控制飲食、運(yùn)動(dòng)等）控制體重的過(guò)度增長(zhǎng)，將可能有助于預(yù)防MS的發(fā)生，減輕胰島素抵抗的程度，從而降低子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

［1］ Bjorge T，Stocks T，Lukanova A，et al.Metabolic syndrome and endometrial carcinoma［J］.Am J Epidemiol，2010，171（8）：892-902.

［2］ Rosato V，Zucchetto A，Bosetti C，et al.Metabolic syndrome and endometrial cancer risk［J］.Ann Oncol，2011，22（4）：884-889.

［3］ 李 瑩，陳志紅，周北凡，等.血脂和脂蛋白水平對(duì)我國(guó)中年人群缺血性心血管病事件的預(yù)測(cè)作用［J］.中華心血管病雜志，2004，32（7）：643-647.

［4］ Hirasawa A，Makita K，Akahane T，et al.Hypertrigly ceridemia is Frequent in Endometrial Cancer Survivors［J］.Jpn J Clin Oncol，2013，43（11）：1087-1092.

［5］ Bj?rge T，Stocks T，Lukanova A，Metabolic syndrome and endometrial carcinoma［J］.Am J Epidemiol，2010，171（8）：892-902.

［6］ Zhang Y，Liu Z，Yu X，et al.The association between metabolic abnormality and endometrial cancer：a large case-control study in China［J］. Gynecol Oncol，2010，117（1）：41-46.

［7］ Netjasov AS，Vujovi S，Ivovi M，et al.Relationships between obesity，lipids and fasting glucose in the menopause［J］.Srp Arh Celok Lek，2013，141（1-2）：41-47.

［8］ Esposito K，Chiodini P，Colao A，et al.Metabolic syndrome and risk of cancer：a systematic review and meta-analysis［J］.Diabetes Care，2012，35（11）：2402-2411.

［9］ Friedenreich CM，Biel RK，Lau DC，et al.Case-control study of the metabolic syndrome and metabolic risk factors for endometrial cancer［J］.Cancer Epidemiol Biomarker Prev，2011，20（11）：2384-2395.

［10］Gao J，Tian J，Lv Y，et al.Leptin induces functional activation of cyclooxygenase-2 through JAK2/STAT3，MAPK/ERK，and PI3K/AKT pathways in human endometrial cancer cells［J］.Cancer Sci，2009，100（3）：389-395.

［11］ Lumeng CN，Deyoung SM，Bodzin JL，et al.Increased inflammatory properties of adipose tissue macrophages recruited during dietinduced obesity［J］.Diabetes，2007，56（1）：16-23.

［12］ Vilavicencio A，Baeallao K，Gabler F，et al.Deregulation of tissue homeostasis in endometria from patients with polycystic ovarian syndrome with and without endometrial hyperplasia［J］.Gynecol Oncol，2007，104（2）：290-295.

［2014-04-30收稿］［2014-05-30修回］［編輯 阮萃才］

Lipid metabolism disorders as risk factors for endometrial adenocarcinoma

CHEN Hai-yan△，XIE CHENG-hong△，SONG Hong-lin，ZHANG Jie-qing（Department of Gynecological Oncology，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University；△Graduate School of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

ZHANG Jie-qing.E-mail：zjq201008@hotmail.com

Objective To explore possible relationships between lipid metabolism disorders and the occurrence of endometrial adenocarcinoma（EMA）.Methods A total of 68 patients with EMA and 61 control women were compared in terms of lipid metabolism indicators，fasting plasma glucose（FPG），fasting serum insulin（FINS）and homeostasis model assessment for insulin resistance（HOMA-IR）.Pooled odds ratios were estimated using non-conditional logistic regression to identify factors associated with risk of EMA and with clinicopathological features of the disease.Results The lipid indexes，F(xiàn)INS and HOMA-IR differed significantly between patients with EMA and controls（P＜0.05）.However，triglyceride levels，F(xiàn)INS，and HOMA-IR were not significantly associated with clinicopathological features of EMA（P＞0.05）.Conclusions EMA occurrence was associated with elevated body mass index，triglycerides，F(xiàn)INS，waist circumference，HOMA-IR.Elevated FINS，triglycerides and HOMA-IR may be useful as predictors of endometrial carcinoma.

Uterine neoplasm；Metabolic syndrome；Insulin resistance

R737.33

A

1674-5671（2014）02-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.10

廣西衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目（重2012094）【通信作者】張潔清。E-mail：zjq201008@hotmail.com