白細(xì)咳喘膏制劑工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究

陳楠

摘要：目的：咳喘疾病是小兒多發(fā)且極為常見的呼吸道癥狀，可伴隨著多種疾病發(fā)生，例如，氣管類疾病、反復(fù)呼吸道感染疾病以及支氣管炎、支氣管哮喘等。該類疾病已經(jīng)被中、西醫(yī)公認(rèn)為發(fā)病率最高的疾病，且支氣管哮喘以及小兒反復(fù)呼吸道感染這兩方面的疾病在治療上較為困難。方法：制劑工藝的研究：通過正交實(shí)驗(yàn)的方法選擇出優(yōu)異延胡索與白芥子、甘遂合并乙醇的提取工藝條件；防風(fēng)、防水提取工藝的條件；乳膏劑成型的工藝條件以及細(xì)辛揮發(fā)油的提取工藝條件。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究：為了嚴(yán)格的控制白細(xì)咳喘膏的生產(chǎn)質(zhì)量，最終進(jìn)行了對(duì)白細(xì)咳喘膏的生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了深入研究，本研究采用HPLC對(duì)成品中的中芥子堿硫氰酸鹽的含量進(jìn)行測(cè)定，采用TLC監(jiān)測(cè)方法對(duì)方中延胡索細(xì)辛以及防風(fēng)進(jìn)行了綜合堅(jiān)定。結(jié)果：延胡索與白芥子、甘遂合并乙醇提取的最優(yōu)條件是：加8倍的60%乙醇，后回流提取3次，每次提取時(shí)間為1 h；細(xì)辛揮發(fā)油的最優(yōu)工藝天劍為：加12倍的水，浸泡兩個(gè)小時(shí)，后蒸餾6h。結(jié)論：實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，白細(xì)咳喘膏的制造工藝合理可行，而且質(zhì)量監(jiān)測(cè)控制標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果可靠。

關(guān)鍵詞：白細(xì)咳喘膏；制劑工藝；正交實(shí)驗(yàn)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

【中圖分類號(hào)】R453【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A【文章編號(hào)】1002-3763（2014）09-0042-01前言

咳喘疾病對(duì)于小兒來(lái)說(shuō)是一種極其常見且多發(fā)的呼吸道疾病，常常伴隨于其他疾病一同發(fā)作，例如支氣管炎、支氣管哮喘、氣管炎以及反復(fù)呼吸道感染等疾病。本研究的白細(xì)咳喘膏的主成分藥物是依照《張氏醫(yī)通 諸氣門下 喘》一書中得在夏季三伏天氣用白芥子涂抹方式治療哮喘的方法來(lái)治療的。我醫(yī)院采用傳統(tǒng)的藥物外敷的方式在治療小兒反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染疾病方面有著良好的治療效果，能夠顯著地降低發(fā)病的次數(shù)以及發(fā)病的癥狀。然而傳統(tǒng)的方法劑型落后，隨意性大且質(zhì)量不穩(wěn)定，導(dǎo)致病人在治療過程中依從性很差。目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用穴位敷貼治療咳喘的中藥成分非常少，導(dǎo)致了各個(gè)醫(yī)院自擬藥劑的配方、自制藥劑，然而常常會(huì)存在著實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，從而導(dǎo)致了盡管臨床資料很多，但卻很少又可用的配方。本研究擬通知指定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)方案最終配制出嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)藥劑，從而充分發(fā)揮中藥對(duì)兒童咳喘的治療優(yōu)勢(shì)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器、試劑以及藥物成分

實(shí)驗(yàn)儀器

實(shí)驗(yàn)儀器主要采用Degasser G1379A，Agilent 1100 series，VWD G1314A以及QuatPump G1311A（美國(guó)安捷倫公司）；HWS26型號(hào)電熱恒溫水浴鍋（上海-恒科技術(shù)有限公司）；METTLER-AE240型電子分析天平（北京分析儀器廠）；SR-1603A電磁爐（尚朋堂廣州電器有限公司）；UV1600紫外分光光度計(jì)（日本島津）；RE52CS-2旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；MO-2型電熱套。

試劑以及藥物成分

延胡索、白芥子、防風(fēng)、甘遂、細(xì)辛（所有藥物均購(gòu)買自北京同仁堂北城藥材公司），生姜（購(gòu)買自蔬菜市場(chǎng)）

水（雙蒸水）；乙腈（加拿大Caledon公司，色譜純）；乙醇；苯酚；甲醇；濃硫酸；醋酸葡萄糖；碳酸氫鈉等溶劑均購(gòu)買自北京化工廠。

延胡索乙素對(duì)照品，芥子堿硫氰酸鹽對(duì)照品，甘遂，細(xì)辛以及防風(fēng)等標(biāo)準(zhǔn)藥材均購(gòu)買自我國(guó)的藥物生物制品檢定所。

1.2 提取工藝路線設(shè)計(jì)：根據(jù)中醫(yī)藥理理論方面的指導(dǎo)以及處方中各個(gè)藥物的歸經(jīng)、性味、功效、有效成分、理化性質(zhì)以及藥理學(xué)作用等多方面的特點(diǎn)進(jìn)行綜合分析研究，同時(shí)結(jié)合制劑劑型以及臨床的要求，在生產(chǎn)過程中的可行性、身纏設(shè)備的質(zhì)量等多方面因素，對(duì)提取工藝的路線進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)，本處方是由多種不同藥物組成，根據(jù)其藥理學(xué)特征，本研究主要針對(duì)揮發(fā)性油類、水溶性、醇溶性成分。由處方中的各個(gè)腰圍的性質(zhì)最終凝定出效果最好的提取工藝。最終提取工藝路線圖如圖1所示。

圖1 提取工藝設(shè)計(jì)路線圖

1.3 制劑成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案

配制方法

將甘遂、白芥子以及延胡索分別研制成粗粉，后加入8倍量的60%乙醇，后回流三次，每次回流進(jìn)行一小時(shí)，最終合并提取液，過濾，濾液減壓回收乙醇至沒有乙醇的味道為止，最終得到流浸膏，然后防風(fēng)加入八倍量的水，提取三次，每次提取一個(gè)小時(shí)，最終合并提取液，過濾，最終將濾液濃縮至相對(duì)密度1.15-1.20的流浸膏；將生姜榨取液汁，然后用去離子水配制成1g/ml的生姜溶液100ml；細(xì)辛研磨成粗粉，后用水蒸氣蒸餾的方式蒸餾六個(gè)小時(shí)從而提取其揮發(fā)油，然后將上述兩種流浸膏與生姜溶液進(jìn)行合并，后加入甘油75g、對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.5g以及12-烷基磷酸酯鉀鹽35g，后加去離子水至700ml進(jìn)行溶解加熱至85攝氏度，然后再加入混合醇80g、液狀石蠟85g、單硬脂酸甘油酯4g、平平加10g、二甲基硅油50g、硬脂醇以及脂肪醇醚各25g，然后一邊攪拌一邊加入細(xì)辛揮發(fā)油，后冷卻到48攝氏度，最終得到共計(jì)1000g，分裝后記得到成品。

取不同成分的成品進(jìn)行藥物質(zhì)量的評(píng)定、監(jiān)測(cè)以及藥膏的毒理反應(yīng)測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 質(zhì)量評(píng)價(jià)：最終制定的藥膏按照起草的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果表明，藥物的所有成分均符合質(zhì)量評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)為了進(jìn)一步考察制劑工藝的穩(wěn)定性，本研究同時(shí)還進(jìn)行了耐熱、耐寒加速試驗(yàn)以及離心實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明乳膏在25攝氏度、39攝氏度以及4度冰箱中，結(jié)果表明高溫中的藥膏與正常的藥膏在均勻性、粘稠度以及外觀色澤方面無(wú)明顯的區(qū)別，此外，在2000、2500以及3000轉(zhuǎn)速每分鐘下，藥膏沒有出現(xiàn)破乳分成的現(xiàn)象。

2.2 毒理反應(yīng)

2.2.1 單次皮膚刺激試驗(yàn)：對(duì)家兔的皮膚進(jìn)行涂抹結(jié)果表明，給藥組的家兔在1、24小時(shí)的皮膚會(huì)有輕微的水腫，但48小時(shí)候均恢復(fù)正常，表明該藥物具有輕微的刺激性，結(jié)果如表1所示。

表1白細(xì)咳喘膏對(duì)家兔一次性完整皮膚刺激效果

組別皮膚反應(yīng)平均分值1h24h48h72h刺激強(qiáng)度給藥組0000無(wú)刺激對(duì)照組0.650.6500輕微刺激2.2.2 多次皮膚刺激試驗(yàn)：對(duì)給藥組以及對(duì)照組家兔進(jìn)行給藥7d后，最后一次給藥24h，最終觀察家兔的皮膚是否出現(xiàn)紅腫、紅斑等現(xiàn)象，結(jié)果表明：對(duì)照組與給藥組相比，1小時(shí)以及24小時(shí)給藥組家族皮膚出現(xiàn)明顯的紅斑，72小時(shí)候癥狀逐漸小時(shí)，結(jié)果表明該藥物具有一定的輕微刺激。具體結(jié)果如表2所示。

表2藥膏對(duì)家兔多次性完整皮膚刺激試驗(yàn)

組別皮膚反應(yīng)平均分值 1h24h48h72h刺激強(qiáng)度給藥組0000無(wú)刺激對(duì)照組2.52.51.50.5輕微刺激3 討論

目前，白細(xì)咳喘膏理論以及藥學(xué)研究工作已經(jīng)基本完成，為下一步的研制以及開發(fā)提供了一定的可行性理論基礎(chǔ)，主要結(jié)論如下：在乳膏成型的正交試驗(yàn)中，曾經(jīng)采用芥子堿硫氰酸鹽含量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，但結(jié)果不理想，芥子堿硫氰酸鹽含量并不與乳膏的質(zhì)量成正比關(guān)系。最終采用綜合指標(biāo)評(píng)定乳膏的質(zhì)量，可能會(huì)產(chǎn)生一些主觀誤差，但是近半年的穩(wěn)定性考察證明所選基質(zhì)配比及其制備工藝穩(wěn)定、可行，質(zhì)量可控。 進(jìn)行了白細(xì)咳喘膏制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，建立了延胡索、防風(fēng)、細(xì)辛的TLC定性鑒別方法；同時(shí)還建立了芥子堿硫氰酸鹽的含量測(cè)定方法，檢測(cè)方法靈敏、準(zhǔn)確、易行。進(jìn)行了白細(xì)咳喘膏的急性毒性試驗(yàn)、皮膚刺激試驗(yàn)、過敏反應(yīng)試驗(yàn)等毒理學(xué)的基礎(chǔ)研究，初步評(píng)價(jià)了本制劑的安全性。 實(shí)驗(yàn)證明，白細(xì)咳喘膏的制劑工藝合理可行，質(zhì)量穩(wěn)定可控，與傳統(tǒng)用法相比較，克服了皮膚刺激性和過敏性，使用更安全和更便捷。

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