孤獨(dú)癥譜系障礙的藥物及補(bǔ)充治療進(jìn)展

徐翠娟

摘 要 孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）是一種以交流、語言障礙和行為異常為特征的嚴(yán)重、復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育性疾病，目前尚無針對其核心癥狀的有效治療，但近年來ASD的藥物治療方面取得了一定的進(jìn)步，經(jīng)合理應(yīng)用可以改善ASD患兒的一些核心癥狀，提高患兒及其家庭的生活質(zhì)量，文章對此進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 孤獨(dú)癥譜系障礙 藥物治療 新進(jìn)展

孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）是我們在臨床工作中較為常見的一種疾病，它是由遺傳、環(huán)境等多因素協(xié)同作用導(dǎo)致的神經(jīng)發(fā)育性疾病，以交流障礙、社會交往障礙、狹隘興趣及刻板行為為基本特征，目前該疾病主要有三種類型，分別是兒童孤獨(dú)癥（autism）、阿斯伯格綜合征（Asperger syndrome）和未分類的廣泛性發(fā)育障礙（PDD-NOS）。隨著當(dāng)今社會的不斷發(fā)展，ASD患者的數(shù)目也在逐年升高，受到了全社會的關(guān)注，在美國，數(shù)據(jù)顯示，ASD的發(fā)病率已上升到1%[1]，中國對該疾病尚沒有明確的大范圍的發(fā)病率報告，僅有各地區(qū)的研究，一般顯示其發(fā)病率在5.6～29.5/萬之間。ASD病因未明，今年來大量研究表明，遺傳因素起主要作用；可能與圍生期一些因素有關(guān)；此外，父母年齡、社會經(jīng)濟(jì)狀況等環(huán)境因素也可能促進(jìn)孤獨(dú)癥的發(fā)生。對于ASD的治療，以往多主張在疾病的早期進(jìn)行積極的干預(yù)，可達(dá)到較好的治療效果，干預(yù)的模式一般有行為分析療法（ABA）和結(jié)構(gòu)化教育（TEACCH）等，近年來，隨著藥物的不斷發(fā)展，ASD的藥物治療也有了較大的進(jìn)步，本文對ASD的藥物治療方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

非典型抗精神病藥

利培酮：它是第一個被FDA批準(zhǔn)能夠用來治療兒童孤獨(dú)癥的藥物，對兒童孤獨(dú)癥有著較好的治療效果，并且其療效也受到越來越多研究的支持[2]。在2009年，有學(xué)者對孤獨(dú)癥兒童在進(jìn)行行為矯正治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合利培酮治療，取得了滿意的治療效果[3]。此外利培酮還具備神經(jīng)保護(hù)作用、調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，增加ASD患者腦組織中抗氧化和神經(jīng)活動[4]，且利培酮耐受性良好，常見不良反應(yīng)包括：食欲增加、乳房增大、疲勞、嗜睡、遺尿等。

阿立哌唑：作為第三代非典型抗精神病藥，國內(nèi)外已有相關(guān)臨床經(jīng)驗，國內(nèi)一項對35位孤獨(dú)癥兒童的研究顯示，在使用阿立哌唑8周后，孤獨(dú)癥治療評估量表（ATEC）總分明顯低于治療前（P<0.01）。各項目分中，語言、感知、行為評分較治療前明顯下降（P<0.01），社交評分于治療前無明顯變化，對自傷自殘行為、睡眠障礙、精神病性癥狀顯著改善，對注意力缺陷及多動、沖動、攻擊行為、刻板行為、易激惹也有一定效果。未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[5]。

神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑（SSRIs）

氟西?。鹤鳛檫x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，其主要作用是阻斷5-HT的再攝取，具有減弱5-HT作用的效果，研究顯示氟西汀可減少ASD兒童重復(fù)刻板動作，改善日常行為模式等，不良反應(yīng)有輕度躁狂、多動癥等。Eric Hollander等研究表明，小劑量氟西汀可改善患兒的CGI評分和CY-BOCS量表評價的重復(fù)刻板行為，無明顯不良反應(yīng)[6]。其他SSRIs包含氧伏沙明、舍曲林、帕羅西汀、艾司西肽普蘭也具有相同的益處和類似的不良反應(yīng)。

谷氨酸受體拮抗劑

一些ASD患者尸檢已證實含有大量的谷氨酸[7]，谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它的含量增加可能會導(dǎo)致兒童產(chǎn)生沖動和多動等行為。有研究表明，在一些兒童孤獨(dú)癥患者中，發(fā)現(xiàn)能夠?qū)⒐劝彼徂D(zhuǎn)化為GABA的谷氨酸脫羧酶的含量明顯降低，導(dǎo)致谷氨酸轉(zhuǎn)化受限，從而使腦內(nèi)谷氨酸的含量增加，這可能是導(dǎo)致ASD的原因之一。我們對該類患兒使用谷氨酸受體拮抗劑，能夠拮抗谷氨酸增多多產(chǎn)生的過度作用，從而用來改善ASD的相關(guān)癥狀。

美金剛是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，它具有神經(jīng)元保護(hù)作用。MG Chez等的研究表明，美金剛用于治療兒童孤獨(dú)癥患者，能夠明顯的改善患者的臨床癥狀[8]。一項金剛烷胺的R-DBPC研究顯示[9]，39名孤獨(dú)癥患兒在使用金剛烷胺治療后，其多動和言語不當(dāng)?shù)劝Y狀有了明顯的好轉(zhuǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，和美金剛相似的一種藥物，D-環(huán)絲氨酸在對兒童孤獨(dú)癥的治療中也取得了不錯的治療效果[10]。

乙酰膽堿酯酶抑制劑

研究證實一些ASD患者大腦組織內(nèi)膽堿酯能系統(tǒng)存在缺陷，膽堿酯酶抑制劑可以增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)的作用，其包含有卡巴拉汀、多奈哌齊、加蘭他敏和利凡斯的明等。

卡巴拉汀可以使ASD兒童的整體行為改善，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、多動、易怒[11]。

多奈哌齊被證實可以改善ASD兒童的易怒和多動，一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照交叉（R-DBPC）試驗表明，與安慰劑組相比，ASD患兒使用多奈哌齊6周后，在表達(dá)性語言、接受性語言和孤獨(dú)癥行為方面均有明顯改善（P<0.05）[12]。

加蘭他敏被證實可以改善易怒、多動、恐懼、不恰當(dāng)語言和注意力[13]。

G Michal等研究表明，利凡斯的明治療12周后，ASD患兒語言表達(dá)、行為和孤獨(dú)癥癥狀均有明顯改善，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、易怒、多動等[14]。

哌甲酯

目前哌甲酯在兒童孤獨(dú)癥中應(yīng)用較為廣泛，一些對照研究顯示，哌甲酯可以改善多動、沖動以及注意力缺陷，不良反應(yīng)有厭食、失眠、攻擊行為等[15]。

可樂定

可樂定為α2受體激動劑，經(jīng)口服或經(jīng)皮吸收的方式可改善ASD兒童多動、情緒波動、攻擊性，不良反應(yīng)很大程度上可耐受?？蓸范筛纳扑?、減少夜間覺醒、攻擊行為和心情[16]，常見不良反應(yīng)有失眠、疲勞、視力模糊、頭疼等。

納曲酮

納曲酮為阿片受體拮抗劑，可扮演內(nèi)源性阿片肽，改善自殘、多動、刻板行為、社會交流障礙及情緒不穩(wěn)定等癥狀[17]，不良反應(yīng)輕微。

褪黑激素

即N-乙酰-5-甲氨基色胺，研究表明，44%～83%的孤獨(dú)癥患兒伴有睡眠障礙，褪黑激素失調(diào)被認(rèn)為是主要原因，使用褪黑激素，對改善孤獨(dú)癥患兒的日間行為、睡眠持續(xù)時間，睡眠潛伏期和夜醒均有一定效果，目前褪黑激素已成為改善發(fā)育障礙患兒睡眠問題較公認(rèn)的藥物補(bǔ)充治療手段。MB Wasdeu等及J Wirojanan等的R-DBPC研究亦表明，與對照組相比，褪黑激素可改善患兒的睡眠質(zhì)量，且不良反應(yīng)輕微[19，20]。

維生素D

研究顯示，維生素D在維持大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)胚胎和神經(jīng)發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)（包括大腦自身的免疫系統(tǒng)）、抗氧化、抗凋亡、影響神經(jīng)分化及基因調(diào)控方面都有獨(dú)特的作用[21]。最近有國外學(xué)者提出了維生素D缺乏可能是ASD的一個環(huán)境危險因素，Humble等針對成人門診的一系列精神障礙患者的血清VitD水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥或精神分裂癥的患者相比其他人VitD水平明顯降低[22]，而且這項研究還證實了補(bǔ)充VitD治療對其中一些患者的精神病學(xué)癥狀和抑郁有明顯改善，但這項研究的缺點是缺少詳細(xì)記錄及對照組。維生素D的推薦攝入量嬰幼兒為每日給予400～800IU，孤獨(dú)癥患兒應(yīng)該補(bǔ)充較高劑量的VitD3及更長時間的日光照射[23]。

其 他

生酮飲食療法是孤獨(dú)癥常見治療方法之一，其具體機(jī)制尚不十分清楚，但有研究證實，生酮飲食療法可以從一定程度上緩解ASD癥狀，而且對于合并驚厥的患兒，生酮飲食可能比單純使用抗驚厥藥物更有效，或者能促進(jìn)藥物更好發(fā)揮作用。此外，ASDs患兒易出現(xiàn)胃腸道問題，如慢性腹痛、腹瀉、便秘等，應(yīng)明確病因，使用益生菌和消化酶來平衡腸道菌群、增強(qiáng)消化吸收能力對改善患兒胃腸道癥狀和某些情緒問題也有幫助。另有多項研究表明，ASDs患兒體內(nèi)常見多種形式的生物學(xué)和生理機(jī)制異常，如線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激過度、免疫失調(diào)和炎癥反應(yīng)等，且上述病理生理機(jī)制之間可能存在復(fù)雜的聯(lián)系，目前尚不明確，有待進(jìn)一步的研究以指導(dǎo)臨床進(jìn)行綜合有效的醫(yī)學(xué)干預(yù)。

目前，在ASD患者的藥物治療方面取得了不少進(jìn)展，然而這些治療一般僅針對一個癥狀，但實踐中，大多患兒需要解決的是多個方面的問題，因此，未來ASD患者的治療和干預(yù)重點應(yīng)針對多個癥狀域，更好地改善ASD患者的相關(guān)癥狀，提高他們的社會功能和生活質(zhì)量。

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