烏司他丁對(duì)吸入性損傷患者早期肺功能的保護(hù)作用

丁 偉，呂大倫，徐 祥，王合麗，王 箴

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 1.燒傷整形科;2.重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 蕪湖 241001)

由熱力和(或)煙霧引起的吸入性損傷是一種常見(jiàn)的特殊類(lèi)型燒傷，也是導(dǎo)致燒傷患者死亡的主要因素之一[1-2]。吸入性損傷的發(fā)病機(jī)制中，除熱力直接損傷氣道黏膜，化學(xué)物質(zhì)致化學(xué)性氣管、支氣管炎外，機(jī)體釋放大量炎癥因子引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征是導(dǎo)致器官功能障礙的重要因素[3]。烏司他丁(ulinastatin)是一種廣譜的水解酶抑制劑，具有抑制炎癥因子產(chǎn)生及清除氧自由基的作用[4]。本研究旨在觀察烏司他丁對(duì)吸入性損傷患者的呼吸功能、炎癥因子水平的影響，探討其對(duì)燒傷患者臟器功能的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 參照Endorf FW等關(guān)于吸入性損傷的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]，選取本院2007年1月～2013年10月收治的30%以下中小面積燒傷合并中、重度(Grade 2～4級(jí))吸入性損傷患者43例，年齡、性別不限，按隨機(jī)數(shù)字表法分為烏司他丁治療組(21例)和對(duì)照組(22例)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：原本有急慢性肺部疾患(如慢性阻塞性肺病、肺部感染、肺結(jié)核等)患者；合并終末期肺、肝、腎等臟器功能衰竭患者；3個(gè)月內(nèi)曾接受全身糖皮質(zhì)激素或吸入激素治療；器官移植史及使用免疫抑制藥物；原發(fā)或繼發(fā)腎上腺疾?。蝗焉锖?或)哺乳期女性；對(duì)烏司他丁有過(guò)敏史的患者。

1.2 研究方法 兩組患者都在傷后6 h內(nèi)行氣管切開(kāi)，建立人工氣道；鼻導(dǎo)管(氣管切開(kāi)患者從氣管切開(kāi)處吸氧)高流量吸氧6 h后，若氧合狀況不佳，如持續(xù)PaO2<70 mmHg，和(或)PaCO2<20 mmHg(或>45 mmHg)的患者，均予機(jī)械通氣治療[6]；同時(shí)兩組患者入院后均給予常規(guī)綜合治療，包括積極補(bǔ)液治療，合理選擇抗生素抗感染，濕化氣道、促進(jìn)痰液排出，對(duì)于不同深度的創(chuàng)面通過(guò)換藥或切/削痂植皮的方式處理及營(yíng)養(yǎng)支持等；烏司他丁組在上述綜合治療基礎(chǔ)上，予以烏司他丁(廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn))治療，1萬(wàn)U/(kg·d)，分2次/ d，連續(xù)用藥7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 分別于治療開(kāi)始前、治療后第1天、第4天、第7天抽取動(dòng)脈血檢測(cè)血?dú)夥治鲋笜?biāo)，抽取靜脈血檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)，同時(shí)抽取靜脈血采用酶聯(lián)免疫吸附法ELISA測(cè)定血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)含量，采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定過(guò)氧化物歧化酶(SOD)含量；同時(shí)記錄第1天、第4天、第7天、第14天APACHEⅡ評(píng)分；參照2005年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)ATS和美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)(IDSA)提出的成年人醫(yī)院獲得性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，記錄治療14 d內(nèi)肺部感染發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前一般情況比較 兩組患者性別、年齡、燒傷面積等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般情況

2.2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)呼吸參數(shù)比較 與對(duì)照組相比，烏司他丁治療組在治療后第4天、第7天動(dòng)脈血氧分壓、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)均顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)，但動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)炎癥因子比較 與對(duì)照組相比，烏司他丁治療組在治療后第4天、第7天TNF-α、IL-6明顯降低，IL-10及SOD顯著升高，CRP測(cè)量值則在治療后第7天下降較為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

2.4 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)APACHEⅡ評(píng)分比較 治療第4天后，烏司他丁治療組患者APACHEⅡ評(píng)分較對(duì)照組有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)炎癥因子、SOD、CRP測(cè)定值比較

表4 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)APACHEⅡ評(píng)分比較

2.5 兩組患者治療14 d肺部感染發(fā)生率比較 治療14 d期間，與對(duì)照組相比，烏司他丁治療組肺部感染發(fā)生率較低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；發(fā)生時(shí)間較遲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表5)。

組別肺部感染(%)發(fā)生時(shí)間(d)烏司他丁組23.8%(5/21)10±3對(duì)照組45.5%(10/22)3±2χ2(t)值2.239.04P值>0.05<0.05

3 討論

吸入性損傷是特殊而嚴(yán)重的燒傷類(lèi)型，其引起患者急性肺損傷的機(jī)制中，早期免疫應(yīng)答增強(qiáng)，炎癥反應(yīng)過(guò)度發(fā)生，各種炎癥因子、趨化因子大量釋放，并表達(dá)級(jí)聯(lián)放大的“瀑布效應(yīng)”，進(jìn)而損害肺泡上皮與肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能。肺泡巨噬細(xì)胞表面存在多種受體，受到熱力或煙霧的刺激后，迅速激活釋放包括TNF-α在內(nèi)的多種促炎因子[8]。TNF-α進(jìn)一步刺激產(chǎn)生各種趨化因子及粘附分子，促使炎癥細(xì)胞在肺組織募集與活化，引起其他炎癥介質(zhì)的釋放，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，而大量淋巴細(xì)胞凋亡又反過(guò)來(lái)放大炎癥反應(yīng)。在急性肺損傷早期，IL-6在免疫應(yīng)答反應(yīng)的細(xì)胞防御和急性應(yīng)激中起重要作用，介導(dǎo)多型核白細(xì)胞的聚集與浸潤(rùn)，研究認(rèn)為血清IL-6水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為監(jiān)測(cè)炎癥治療效果的指標(biāo)[9]。而IL-10是肺泡巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生的重要抗炎因子，是肺內(nèi)關(guān)鍵的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，在維持肺內(nèi)促炎/抗炎平衡中起重要作用。研究表明IL-10能減少TNF-α、IL-1β等炎性介質(zhì)的釋放，急性肺損傷患者中IL-10水平低者預(yù)后較差[10]。氧化應(yīng)激是引起吸入性損傷時(shí)肺組織破壞的重要機(jī)制之一，大量過(guò)度產(chǎn)生的氧自由基可直接或間接導(dǎo)致DNA損傷、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化等，SOD作為氧自由基清除劑，其活性水平可反映機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的能力[11]。

正因?yàn)門(mén)NF-α、IL-6等促炎因子對(duì)肺組織的細(xì)胞毒性作用，拮抗這些炎癥介質(zhì)，阻斷“瀑布效應(yīng)”，可以對(duì)細(xì)胞起到有效的保護(hù)作用。烏司他丁是人體血液、尿液和組織中廣泛存在的自然物質(zhì)，能夠從尿液中分離純化，具有拮抗胰蛋白酶、水解蛋白酶、彈性蛋白酶等細(xì)胞毒性蛋白酶的作用，并能影響多形性中性粒細(xì)胞的趨化、聚集與活化，同時(shí)可增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)氧自由基清除功能[12]。烏司他丁通過(guò)抑制在急性肺損傷中起重要作用的NF-κB信號(hào)通路的活性，降低TNF-α等炎癥介質(zhì)的活性和含量，達(dá)到改善肺損傷的目的[13]。急性肺損傷的炎癥狀態(tài)下內(nèi)源性烏司他丁被廣泛消耗，此時(shí)回補(bǔ)適量的烏司他丁，有助于臟器功能保護(hù)。

本研究結(jié)果顯示，患者損傷后第1天機(jī)體TNF-α、IL-6水平較高，而IL-10水平明顯減低，說(shuō)明吸入性損傷患者早期存在促炎/抗炎平衡的失控。采用烏司他丁治療后，自第4天始TNF-α、IL-6、IL-10等炎癥介質(zhì)水平明顯改善，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證明疾病早期積極使用烏司他丁進(jìn)行干預(yù)，其免疫調(diào)節(jié)作用可調(diào)節(jié)機(jī)體的過(guò)度炎癥反應(yīng)狀態(tài)。而SOD活性也在應(yīng)用烏司他丁后有著顯著提高，說(shuō)明烏司他丁確實(shí)能增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，抵抗氧自由基對(duì)細(xì)胞的損害作用。

CRP作為肝臟合成的急性時(shí)相蛋白，其變化不受患者個(gè)體差異、機(jī)體狀態(tài)的影響，是非特異性的炎癥標(biāo)志物[14]。本研究中兩組患者在綜合治療后CRP均出現(xiàn)下降，但烏司他丁治療組下降水平更明顯，也說(shuō)明烏司他丁能夠更好地改善炎癥反應(yīng)及組織損傷程度。此外，吸入性損傷時(shí)肺功能受損，表現(xiàn)出的氧合能力下降、呼吸衰竭是危及生命的最重要的病理生理變化。本研究結(jié)果顯示，早期開(kāi)放氣道、積極呼吸道管理的同時(shí)增加烏司他丁治療，患者的PaO2、PaO2/FiO2等氧合指標(biāo)提高更迅速，且與炎癥介質(zhì)、SOD等呈一致性變化趨勢(shì)。

APACHEⅡ評(píng)分作為系統(tǒng)性評(píng)價(jià)重癥患者病情嚴(yán)重程度及判斷轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)，除炎癥性參數(shù)、呼吸功能參數(shù)外，還包括肌酐、Glasgow評(píng)分等反映其他臟器功能的參數(shù)，因此能較全面地反映患者病情[15]。而本研究結(jié)果顯示，14 d的觀察期間內(nèi)，各時(shí)間點(diǎn)兩組患者APACHEⅡ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明除烏司他丁治療外，綜合性治療在吸入性損傷的治療中仍然居于重要地位，也可能與本研究樣本量不大有關(guān)系。但烏司他丁組APACHEⅡ評(píng)分相對(duì)而言下降趨勢(shì)較明顯，說(shuō)明烏司他丁對(duì)于更為平穩(wěn)地渡過(guò)應(yīng)激期，更快地恢復(fù)其他臟器功能有著重要的輔助作用。

吸入性損傷患者發(fā)生肺部感染幾率較高，柴家科等[16]認(rèn)為燒傷合并中度以上吸入性損傷患者，肺部感染發(fā)生率為53%，較無(wú)吸入性損傷者高90倍，并且肺部感染發(fā)生較早；中度吸入性損傷患者，肺部感染的發(fā)生時(shí)間為傷后第1周；而重度吸入性損傷患者，在傷后第2天左右即可能發(fā)生肺部感染。周岳平等[17]研究發(fā)現(xiàn)燒傷患者應(yīng)用烏司他丁能夠抑制創(chuàng)面和血液中細(xì)菌生長(zhǎng)，使組織細(xì)菌數(shù)量明顯降低，血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率升高。本研究中同樣顯示，增加烏司他丁輔助治療的吸入性損傷患者，受傷早期不易發(fā)生肺部感染。

綜上所述，烏司他丁可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)與抗氧化作用，減輕呼吸道及全身炎癥反應(yīng)，從而改善吸入性損傷患者呼吸功能，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，降低呼吸道感染發(fā)生率。盡管還不能替代如及時(shí)開(kāi)放及暢通氣道、正確的呼吸道管理、合理的機(jī)械通氣治療、控制感染等常規(guī)的吸入性損傷治療方法，但是在吸入性損傷早期采用烏司他丁回補(bǔ)策略可視為一種有效的輔助治療方式。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 李剛榮,黃躍生,黎鰲,等.近10年3911例燒傷病例分析[J].中華整形燒傷外科雜志,1995,11(3):184-188.

[2] EL-HELBAWY RH,GHAREEB FM.Inhalation injury as a prognostic factor for mortality in burn patients[J].Ann Burns Fire Disasters,2011,24(2):82-88.

[3] DAHIYA P.Burns as a model of SIRS[J].Front Biosci (Landmark Ed),2009,14:4962-4967.

[4] INOUE K,TAKANO H.Urinary trypsin inhibitor as a therapeutic option for endotoxin-related inflammatory disorders[J].Expert Opin Investig Drugs,2010,19(4):513-520.

[5] ENDORF FW,GAMELLI RL.Inhalation injury,pulmonary perturbations,and fluid resuscitation[J].Journal of burn care & research,2007,28(1):80-83.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2007,16(4):343-349.

[7] AMERICAN THORACIC S.Infectious Diseases Society of A. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,ventilator-associated,and healthcare-associated pneumonia[J].American journal of respiratory and critical care medicine,2005,171(4):388-416.

[8] MONICK MM,HUNNINGHAKE GW.Activation of second messenger pathways in alveolar macrophages by endotoxin[J].Eur Respir J,2002,20(1):210-222.

[9] STAPLETON RD,DIXON AE,PARSONS PE,etal.The association between BMI and plasma cytokine levels in patients with acute lung injury[J].Chest,2010,138(3):568-577.

[10] WIEDERMANN FJ,MAYR AJ,HOBISCH-HAGEN P,etal.Association of endogenous G-CSF with anti-inflammatory mediators in patients with acute respiratory distress syndrome[J].J Interferon Cytokine Res,2003,23(12):729-736.

[11] ORFANOS SE,MAVROMMATI I,KOROVESI I,etal.Pulmonary endothelium in acute lung injury:from basic science to the critically ill[J].Intensive Care Med,2004,30(9):1702-1714.

[12] 管向東,黃順偉.烏司他丁在急性肺損傷中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,86(31):2224-2226.

[13] 鄔林泉,張玉惠,王志剛.急性壞死性胰腺炎肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究及烏司他丁治療的影響[J].中華肝膽外科雜志,2005(11):703-704.

[14] GAMBINO R.C-reactive protein-undervalued,underutilized[J].Clin Chem,1997,43(11):2017-2018.

[15] KNAUS WA,DRAPER EA,WAGNER DP,etal.APACHE Ⅱ: a severity of disease classification system[J].Critical care medicine,1985,13(10):818-829.

[16] 柴家科,郭振榮,陳文元.燒傷患者吸入性損傷和肺部感染的發(fā)生特點(diǎn)及其對(duì)死亡的影響[J].中華整形燒傷外科雜志,1995,11(3):193-196.

[17] 周岳平,陳曉武,張春新,等.烏司他丁聯(lián)合血必凈治療燒傷膿毒癥的療效分析[J].中華損傷與修復(fù)雜志,2012,7(1):72-75.