從療效判斷的變化看多發(fā)性骨髓瘤治療策略的演進*

張翼鷟 王亞非

從療效判斷的變化看多發(fā)性骨髓瘤治療策略的演進*

張翼鷟 王亞非

張翼鷟 教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液科及移植病房主任，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會常委，天津市抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會副主任委員，中國生物技術(shù)臨床應(yīng)用委員會委員，國家自然基金評審專家，天津市臨床醫(yī)療技術(shù)準入評審專家，《中國腫瘤臨床》、《中國實驗血液學(xué)雜志》等期刊編委。長期致力于血液腫瘤的臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，率先在全國大型腫瘤專科醫(yī)院建立了擁有規(guī)范化臨床診療的血液病中心，建立和規(guī)范了一系列涵蓋多學(xué)科綜合診療的血液病診療體系。在造血干細胞移植治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實體瘤及自身免疫性疾病等方面也具有豐富的經(jīng)驗。對分子靶向藥物、腫瘤信號通路調(diào)節(jié)藥物等用于急性白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等有較為深入的研究。近年來主持國家自然基金面上項目2項，主持和參與血液腫瘤相關(guān)省部級研究項目10余項，發(fā)表中英文論著70余篇，參編多部中英文專著。

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）在整個血液系統(tǒng)惡性腫瘤研究中進展迅速。其療效判斷標準的持續(xù)變化間接證明了這一點。伴隨著檢測方法的改進和新型藥物的上市，MM的完全緩解（completely response，CR）標準正朝著“微觀”和“宏觀”兩個方向發(fā)展。相應(yīng)地也推動了MM治療策略、治療理念的不斷發(fā)展、不斷完善。反過來，治療策略的演進也必將帶來緩解深度、廣度的進一步提高。這兩者的互動推動了整個MM研究的發(fā)展。在這一發(fā)展的過程中，不斷有新的問題產(chǎn)生，這需要更多的臨床研究來回答。但不可否認的是MM的整體治療策略的輪廓越來越清晰。特別需要強調(diào)的是，中國醫(yī)師的相關(guān)知識主要來自國外文獻，如何結(jié)合國情做出具有自己獨立思考的選擇非常重要。

多發(fā)性骨髓瘤 療效判斷 治療策略

目前為止，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的療效判斷標準復(fù)雜多變而繁瑣，自美國的國立癌癥研究院于1968年制定的第一個標準到2011年國際骨髓瘤工作組（international myeloma work group，IMWG）的最新標準，在40余年中MM的療效判斷標準經(jīng)歷了十幾個不同版本；說其繁瑣是因為，目前MM的療效標準包括：嚴格的完全緩解（Stringent completely response，sCR）、完全緩解（completely response，CR）、接近CR（near CR，nCR）、非常好的部分緩解（very good partly response，VGPR）、部分緩解（partial response，PR）、微小緩解（minor response，MR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進展（progressive disease，PD）共計7項之多［1-2］。尚不包括最近提出來的所謂免疫學(xué)CR和分子生物學(xué)CR。事實上，MM療效判斷標準的變化只是外在現(xiàn)象，推動這一變化的內(nèi)在動力在于近年來MM整體治療策略的不斷更新。通過對MM療效標準的梳理將有助于深入理解MM治療的策略。

1 CR的標準在朝著“微觀”和“宏觀”兩個方向發(fā)展

在自體干細胞移植（Autologous stem cell transplantation，ASCT）廣泛開展和新型藥物出現(xiàn)之前，以MP（馬法蘭+強的松）、VAD（長春新堿+阿霉素+地塞米松）為代表的傳統(tǒng)方案治療的MM患者獲得CR的概率一般不超過5%。以至于當時MM的療效缺乏CR的概念。隨著上個世紀八十年代開始出現(xiàn)的大劑量化療聯(lián)合ASCT使CR成為可能。所以有趣的是MM的第一個CR標準是由國際上最著名的三個干細胞移植中心（EBMT、IBMTR及ABMTR）聯(lián)合制定的，即EBMT1998標準。此后，國際骨髓瘤工作組（international myeloma work group，IMWG）又分別于2006年、2009年和2011年分別發(fā)布或修訂了自己的MM療效判斷標準［2-4］。EBMT和IMWG兩個標準是目前國際上最權(quán)威也被大家廣泛接受的MM的療效判斷標準。我國2011年和2013年發(fā)布的MM中國專家指南同時接受這兩個標準［5-6］。

在歷次MM療效判斷標準的修訂中變化最大的就是關(guān)于CR的定義。在EBMT 1998年的CR標準中主要強調(diào)的是通過免疫固定電泳（immunofixation electrophoresis，IFEP）不能發(fā)現(xiàn)單克隆球蛋白（M蛋白），以及骨髓中漿細胞低于5%。而到了IMWG2006標準中首次出現(xiàn)了sCR。其在CR的基礎(chǔ)上突出強調(diào)了骨髓中剩余的漿細胞必須通過免疫組織化學(xué)或流式細胞術(shù)的方法確定惡性漿細胞，同時強調(diào)通過檢測血清游離輕鏈（free light chains，F(xiàn)LCs）比例這一更加敏感的方法證明無M蛋白的存在?？梢钥闯鰏CR的標準更加強調(diào)了“質(zhì)”而不僅僅是“量”。這一點與MM診斷標準的變化異曲同工：在WHO2008版的MM診斷標準中，若能證明是惡性漿細胞分泌了M蛋白并導(dǎo)致終末臟器損傷即可確診MM，至于球蛋白和漿細胞的數(shù)量并不重要。到了IMWG2011版標準中，更是提出了免疫表型CR和分子生物學(xué)CR的概念，前者是指用至少四色標記的流式細胞儀檢測不少于106個骨髓單個核細胞未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞；后者是指多聚酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測不到惡性漿細胞。傳統(tǒng)意義的CR的敏感性在10-2左右，而到了免疫表型或分子生物學(xué)水平CR的敏感性則達到了10-6～10-5。MM的CR標準逐漸從細胞水平和蛋白水平過渡到了分子水平，重現(xiàn)了上個世紀慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）所經(jīng)歷的從血液學(xué)CR、細胞遺傳學(xué)CR再到分子遺傳學(xué)CR的發(fā)展歷程。

在“微觀”上CR的定義越來越嚴苛的同時，人們越來越重視“宏觀”上的CR。盡管最早的CR標準中就強調(diào)了無髓外病變（extramedullary plasmacytoma，EMP）。但限于影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，當時的檢測方法僅為普通X線。國內(nèi)外均有資料提示近年來MM的EMP的發(fā)生率是逐漸提高的［7］，這不能不說與近年來影像技術(shù)尤其是CT、核磁共振（MRI）及正電子發(fā)射斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）-CT的發(fā)展及其在MM患者中的廣泛應(yīng)用有關(guān)，尤其是PET-CT在MM早期診斷（包括單純髓外病灶復(fù)發(fā)）、分期、殘留檢測方面具有獨特的優(yōu)勢。有資料顯示，ASCT后3個月持續(xù)PET-CR者其4年OS明顯高于PET持續(xù)陽性者［8］。因此我們有理由推測，在不久的將來CR的標準中關(guān)于EMP的鑒定將有更加嚴格的影像學(xué)技術(shù)的要求，如必須行CT、MRI甚至PET-CT復(fù)查［非霍奇金淋巴瘤（NHL）中CR標準從2007年開始要求必須行PET-CT檢查］。

2 對CR的臨床意義的理解促進MM治療策略的演進

CR的臨床意義不僅是用于判斷療效，更重要的是用于指導(dǎo)治療。在MM無法獲得CR的時代，人們發(fā)現(xiàn)緩解程度與總生存（overall survive，OS）間沒有相關(guān)性，而獲得平臺期與OS相關(guān)。因此，當時認為MM的治療目標是追求疾病穩(wěn)定。但從2000年左右隨著免疫調(diào)節(jié)劑（Immunomodulatory drug，IMD）如沙利度胺（thalidomide，Thal）和雷利度胺（lenalidomide，Len）、蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）如硼替佐米（bortezomib，Bor）的出現(xiàn)及其與ASCT的聯(lián)合應(yīng)用，MM的的5年生存率從1998～2002年間的32.8%提高到2003～2006年間的40.3%［9］。盡管整體上MM療效的提高在年輕患者中更加明顯［10］。但由于老年患者不適宜ASCT，新藥是其獲得CR唯一的機會，從這個角度講新型藥物對老年患者意義更大。

大量資料顯示提高緩解深度有利于延長OS，但近兩年有人對這一觀點提出了反對意見［11-12］。其中一個理由是，TT2研究結(jié)果顯示CR患者一旦失去CR同樣預(yù)后很差，而有些患者僅僅達到VGPR，如果能夠長期保持這一療效也可以長期生存。對于這種情況而言，我們認為追求一時的CR是不夠的，需要追求持續(xù)的CR，但不能因此否定CR的價值。還有一個更常見的理由是，大量資料顯示CR的預(yù)后價值更多的體現(xiàn)在高危組患者。而對于標危組尤其是老年不適合做移植的患者，一味追求CR將讓患者承受嚴重的不良反應(yīng)而得不償失。于是近年來人們對原有觀點進行了修訂，具有代表性的是Mayo Clinic最新的mSMART指南強調(diào)對于高危組追求CR，而對于標危組追求疾病的控制［13］。事實上，這并非從根本上否定CR的意義，而是強調(diào)了針對不同預(yù)后患者的分層治療。

不同的人群追求不同的治療目標、采取不同的治療策略，其根本原因在于MM不是單純一種疾?。?4］。類似于被歸為侵襲性淋巴瘤的套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）中有10%～15%的患者表現(xiàn)為惰性過程，無需積極治療即可獲得長期生存。MM同樣也是具有不同發(fā)病機制、不同自然病程的一組疾病。其中高危MM可以被看做侵襲性NHL：在其體質(zhì)能夠耐受的前期下，盡量采用積極的治療方法追求最大程度CR（包括“微觀”CR和“宏觀”CR），并盡量保持CR狀態(tài)（母細胞淋巴瘤亦應(yīng)追求CR）；而對于低危MM尤其伴高齡者可看做惰性淋巴瘤：能達到CR最好，若追求CR所付代價太大則需權(quán)衡利弊采取相對緩和的治療方案（不需要以CR為濾泡淋巴瘤治療目的）。

3 對于MM整體治療策略的認識

在MM整體治療策略中目前有些觀點大家比較一致，比如，MM應(yīng)該根據(jù)預(yù)后判斷體系進行個體化分層治療；MM患者整體治療流程包括誘導(dǎo)、鞏固、維持等階段，即使在新藥時代ASCT的地位仍不可替代［9，15-16］。

但同時還有更多的細節(jié)是未知的。第一，最佳預(yù)后分層體系是什么。目前多認為MM的預(yù)后判斷指標包括宿主因素特點如患者年齡、腎功能；腫瘤負荷如DS分期、β2微球蛋白（β2-MMG）等；腫瘤的細胞或分子遺傳學(xué)特點如del17p、t（4；14）等。但目前尚缺乏統(tǒng)一公認的積分系統(tǒng)能綜合上述所有預(yù)后因素。第二，最佳誘導(dǎo)方案是什么。在大量的三期隨機對照研究工作的基礎(chǔ)上，目前普遍認為MM的治療藥物組合應(yīng)該含新型藥物（如PI或IMiD）、糖皮質(zhì)激素、化療藥物。上述藥物組合中三藥聯(lián)合如BCD（Bor+環(huán)磷酰胺+地塞米松）方案優(yōu)于兩藥如BD（Bor+地塞米松）方案，但除了極高危組（如伴EMP或漿細胞白血病）外，四藥聯(lián)合如BRCD（Bor+Len+環(huán)磷酰胺+地塞米松）方案并不優(yōu)于三藥方案如BCD（Bor+環(huán)磷酰胺+地塞米松）、BRD（Bor+Len+地塞米松）［15-16］。但三藥組合中BCD、BRD究竟哪一個最好還需要進一步驗證。第三，ASCT應(yīng)該作為緩解后的鞏固治療，還是復(fù)發(fā)后的挽救治療。這個問題在新藥時代尤為突出。此外，最佳預(yù)處理方案是什么。新型藥物與大劑量馬法蘭是否具有協(xié)同作用。第四，關(guān)于鞏固治療。基于美國小石城的total therapy（TT）系列研究證明了鞏固治療在MM整體治療中的價值。問題是究竟哪些患者需要鞏固治療，最佳鞏固治療的方案、強度及其目標是什么。第五，關(guān)于維持治療。糖皮質(zhì)激素、化療及干擾素早被否定，Thal因為其毒性無法長期應(yīng)用。余下可選擇的藥物中Len和Bor的最佳劑量和療程如何把握。

令人“沮喪”的是，以上所有問題都是以特定的治療方案為背景提出的。伴隨著新型藥物如新一代PI（Carfilzomib、Ixazomib等）、IMiDs（Pamalidomide等）、單克隆抗體（Daratumumab、BHQ880等）、信號傳導(dǎo)抑制劑（Vantage、Rocilinostat、Dinaciclib等）大量涌現(xiàn)，由不同藥物排列組合形成的新的化療方案的數(shù)量更為巨大。

4 國內(nèi)狀況

需要強調(diào)的是，中國醫(yī)生在臨床實踐中必須有自己獨立的思考。目前，有關(guān)MM治療策略均建立在國外臨床研究的基礎(chǔ)上。除了不同人種間可能存在體質(zhì)上的差異，單是與國外不同的醫(yī)療費用支付方式就決定了中國醫(yī)生不能完全照搬國外的指南。比如針對ASCT時機的爭論，筆者認為，如果一定等到復(fù)發(fā)之后再做ASCT，一方面很多患者身體狀態(tài)可能無法耐受ASCT。更重要的是很多患者此時經(jīng)濟上已無力承擔(dān)ASCT的費用。這一點非常類似在格列衛(wèi)的時代，絕大多數(shù)中國CML患者無力承擔(dān)格列衛(wèi)耐藥后再行異基因移植的費用一樣。因此，對于中國MM患者ASCT作為鞏固治療可能更符合國情。

此外，與國外含新型藥物的臨床試驗如火如荼地形成鮮明對照的是，國內(nèi)醫(yī)生除了Thal、Len、Bor外再無新藥可用。這大大降低了復(fù)發(fā)MM患者再次獲得高質(zhì)量緩解的機會，勢必縮短中國MM患者的OS。對于中國醫(yī)生而言，更應(yīng)審慎的選擇患者的初治方案并設(shè)法盡量延長患者的第一個無進展生存期。

總之，伴隨著CR定義的不斷深入。MM的治療策略也在不斷發(fā)展、完善。從追求疾病穩(wěn)定變成追求CR、從追求蛋白和細胞水平的CR到追求分子水平的CR、從追求一時的CR到持續(xù)的CR、從追求所有患者均達到CR到侵襲性MM追求CR、而惰性者追求疾病控制。所有的努力都是為了延長患者的OS，在OS不斷延長的過程中達到MM的徹底根除或疾病長期穩(wěn)定（使其成為一種慢性病），使患者最終擺脫MM對其生命安全的威脅。

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（2014-05-06收稿）

（2014-06-10修回）

（本文編輯：鄭莉）

The evolution of multiple myeloma treatment strategies based on changes in effect judgment

Yizhuo ZHANG,Yafei WANG
Correspondence to:Yizhuo ZHANG;E-mail:drwang2005@163.com

Department of Hematology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Can

cer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

Basic research and clinical research on multiple myeloma(MM)have extensively progressed,as proven by the change in the definition of complete response(CR).With improvements in laboratory technology and introduction of novel agents,CR particularly emphasized both micro-and macro-models.The development of CR yielded therapeutic advances in MM and vice versa.The definitions of response and treatment strategies were closely connected and improved.A need exists for further detailed studies on long-term disease control,such as optimal combination of agents.Given the shortage of new drugs and the distinctiveness of health insurance,Chinese doctors should select the best treatment projects based on real-life situation in China.

multiple myeloma,definition of response,treatment strategy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140928

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受天津市教委創(chuàng)新人才中青年骨干培養(yǎng)計劃項目資助

張翼鷟 drwang2005@163.com