新型藤黃酸衍生物的合成*

王洋，張雪，馬力艷，肖景超，劉舉，劉洋，周云鵬，韓爽

(1.遼寧大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110036;2.遼寧省腫瘤醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110042)

新型藤黃酸衍生物的合成*

王洋1，張雪1，馬力艷1，肖景超1，劉舉1，劉洋1，周云鵬1，韓爽2

(1.遼寧大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110036;2.遼寧省腫瘤醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110042)

以藤黃酸為原料，經(jīng)酯化得藤黃酸甲酯(2);通過(guò)對(duì)2的6-位酚羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了5個(gè)新型的藤黃酸衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征。

藤黃酸;衍生物;合成

藤黃酸(1)具有較高的抗癌活性和良好的細(xì)胞選擇性［1-6］，但其水溶性和穩(wěn)定性較差，限制其應(yīng)用。因此，對(duì)1進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，提高其水溶性具有重要意義。

本課題組長(zhǎng)期從事藤黃酸衍生物的合成與應(yīng)用研究［7-8］。本文在此基礎(chǔ)上，以1為原料，經(jīng)酯化得藤黃酸甲酯(2);通過(guò)對(duì)2的6-位酚羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了5個(gè)新型的藤黃酸衍生物(3～7，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征。

通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，引入了含雜原子的脂肪鏈，含雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)以及糖鏈，改變化合物的體積，極性以及氫鍵等因素來(lái)研究構(gòu)效關(guān)系，以期獲得高活性的藤黃酸類抗癌新藥。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-24型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正); AVANCE-600型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Spcetrum One型紅外光譜儀(KBr壓片)。

1，實(shí)驗(yàn)室提純，純度＞98%(HPLC);硅膠，160目～200目，青島海洋化工廠;1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，工業(yè)品，上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司;其余所用試劑均為分析純，使用前經(jīng)干燥和無(wú)水處理。

1.2 合成

(1)藤黃酸甲酯(2)的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)瓶中依次加入1 100.0 g (0.16 mol)，EDCI 61.0 g(0.32 mol)，DMAP 19.4 g(0.16 mmol)，THF 500 mL，甲醇102.0 g (3.19 mol)和DMF 70 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)13 h。減壓蒸干反應(yīng)液，加入乙酸乙酯350 mL，用水(3×350 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，于42℃減壓濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V (石油醚)=1∶20］純化，乙醇重結(jié)晶得黃色晶體2 30.0 g，產(chǎn)率89.0%;IRν:3 448，2 972，2 926，2 858，1 737，1 715，1 690，1 594，1 436 cm-1。

(2)6-［3-乙酰胺基-4-(β-D-阿洛吡喃糖基)苯甲酰基］藤黃酸甲酯(3)的合成

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入4-(D-四乙酰吡喃阿洛糖氧基)苯甲酸氨基乙?；?.00 g，二氯甲烷20 mL和二氯亞砜0.81 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌使其溶解;滴加吡啶0.61 mL的二氯甲烷(5 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)0.5 h。減壓旋出二氯亞砜與二氯甲烷，加20 mL二氯甲烷稀釋得溶液A。

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入2 3.00 g(4.67 mmol)，DMAP 0.57 g(4.67 mmol)，二氯甲烷20 mL及三乙胺1.3 mL，攪拌使其溶解;于10 min內(nèi)滴加溶液A 20 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)30 min。蒸出二氯甲烷，殘余物用乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)溶解。分液，水層用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，合并有機(jī)層和萃取液，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V (正己烷)=1∶2］純化得淡黃色固體B 3.3 g，產(chǎn)率61.11%。

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入B 2.31 g(2 mmol)，二丁基氧化錫0.50 g(2 mmol)和無(wú)水甲醇30 mL，攪拌使其溶解;氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70℃(回流)反應(yīng)8 h。反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V (二氯甲烷)∶V(甲醇)=20∶1］純化得淡黃色固體3 1.08 g，產(chǎn)率54.82%;1H NMRδ:8.68(s，1H)，8.42(d，J=8.4 Hz，1H)，7.48(d，J=9.0Hz，1H)，7.36(d，J=7.2 Hz，1H)，6.41(d，J=10.2 Hz，1H)，5.92(t，J=7.8 Hz，1H)，5.61(d，J=10.2 Hz，1H)，5.42(d，J=7.2 Hz，1H)，5.11(s，1H)，5.04(s，1H)，4.36(s，1H)，4.00～3.78(m，5H)，3.50(s，3H)，3.42 (d，J=6.6 Hz，2H)，3.29(s，1H)，2.99(d，J=8.4 Hz，2H)，2.53(d，J=9.0 Hz，1H)，2.27(q，J=9.0 Hz，2H)，1.83～1.80(m，2H)，1.77(s，3H)，1.72(s，3H)，1.70(s，3H)，1.67 (s，3H)，1.66(s，3H)，1.64(s，2H)，1.60(s，3H)，1.56(s，3H)，1.48(s，3H)，1.28(s，3H);IRν:3 419，2 925，2 855，1 740，1 660，1 605，1 539，1 463，1 431，1 384，1 322，1 228，1 262，1 188，1 138，1 109，1 065，1 046，907，885，805，756 cm-1。

(3)6-(2，3-環(huán)氧丙基)藤黃酸甲酯(4)的合成

在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入2 5.00 g(7.79 mmol)，碘化鉀3.88 g(23.37 mmol)，無(wú)水碳酸鉀5.37 g(38.91mmol)和無(wú)水乙腈50mL，攪拌使其溶解;于室溫滴加環(huán)氧氯丙烷1.93 g(23.39 mmol)，滴畢，回流反應(yīng)2 d。抽濾，濾液低壓旋出乙腈后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V (正己烷)=1∶4］純化得淡黃色固體4 2.8 g，產(chǎn)率51.55%;1H NMRδ:7.42(d，J=7.2 Hz，1H)，6.76(d，J=10.2 Hz，1H)，5.95(t，J=7.2 Hz，1H)，5.54(d，J=10.2 Hz，1H)，5.05(s，2H，32-H)，4.22(dd，J=3.0 Hz，1H)，3.83～3.80(m，1H)，3.72(t，J=3.0 Hz，3H)，3.46～3.42(m，1H)，3.41(s，3H)，3.24(d，J=10.2 Hz，1H)，2.96(d，J=6.0 Hz，2H)，2.89～2.87 (m，1H)，2.72(q，J=2.4 Hz，1H)，2.50(d，J= 9.0 Hz，1H)，2.29(dd，J=4.2，1H)，2.04～2.01 (m，2H)，1.75(s，3H)，1.69(s，3H)，1.64(s，3H)，1.54(s，3H)，1.43(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，6H);IRν:2 971，2 926，1 736，1 710，1 662，1 606，1 589，1 457，1 427，1 224，1 178，1 136 cm-1。

(4)5的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入2 5.00 g(7.79 mmol)，碘化鉀1.29 g(7.79 mmol)，無(wú)水碳酸鉀2.15 g(15.58 mmol)和DMF 50mL，攪拌下緩慢滴加1，3-二溴丙烷1.57 g(7.79 mmol)，滴畢，于30℃反應(yīng)4 h。滴加嗎啉0.76 g(17.14 mmol)，滴畢，反應(yīng)1 h。過(guò)濾，殘余物用乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)溶解。分液，水層用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)層和萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶2］純化得淡黃色固體5 3.41 g，產(chǎn)率51.1%;1H NMRδ:6.69(s，1H)，6.66(t，J=6.0 Hz，1H)，5.54(d，J=10.2 Hz，1H)，5.11(t，J= 6.6 Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.09(d，J=6.6 Hz，1H)，3.81(t，J=8.4 Hz，1H)，3.72～3.70(m，3H)，3.68(s，3H)，3.64(t，J=9.0 Hz，2H)，3.56(t，2H)，3.39(t，J=9.6 Hz，2H)，3.36(d，J=8.4 Hz，2H)，3.26(dd，J=6.0 Hz，1H)，3.08 (s，1H)，2.74(t，J=5.2 Hz，1H)，2.59～2.55 (m，6H)，2.49(d，J=8.4，1H)，2.43(s，3H)，2.08(t，J=10.2 Hz，4H)，1.96(s，3H)，1.94～1.91(m，1H)，1.79～1.78(m，1H)，1.76(s，3H)，1.68(s，3H)，1.67(s，3H)，1.65(s，1H)，1.58(s，3H)，1.56(s，3H)，1.43(s，3H)，1.35 (s，3H)，1.14(s，3H);IRν:3 436，2 969，2 925，2 856，1 739，1 714，1 628，1 585，1 454，1 398，1 383，1 219，1 176，1 122 cm-1。

(5)6-(2-N-甲基哌嗪-乙基)-藤黃酸甲酯(6)的合成

向干燥的反應(yīng)瓶中依次加入2 321 mg(0.5 mmol)，碳酸鉀138 mg(1 mmol)，碘化鈉78.75 mg (0.52mmol)及DMF 10mL，密閉反應(yīng)體系，攪拌下緩慢滴加1，2-二溴乙烷98 mg(0.52 mmol)的DMF (5 mL)溶液，滴畢，于30℃反應(yīng)3 h。反應(yīng)液倒入50 mL水中，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾液于40℃減壓濃縮得黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶15］純化得淡黃色固體Ⅰ262mg，產(chǎn)率68.77%。

向干燥的反應(yīng)瓶中依次加入Ⅰ224 mg(0.3 mmol)，碳酸鉀82.8 mg(0.6 mmol)及DMF 10 mL，攪拌下緩慢滴加N-甲基哌嗪33 mg(0.33 mmol)的DMF(5 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)18 h。倒入50 mL水中，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾液于40℃減壓濃縮得黃色粗品，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V (乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶3］純化得淡黃色固體6 160 mg，產(chǎn)率61.54%;1H NMRδ:7.56 (d，J=6.9 Hz，1H)，6.55(d，J=10.2 Hz，1H)，5.94(t，J=7.3 Hz，1H)，5.75(d，J=10.2 Hz，1H)，5.05(m，2H)，3.67(t，J=7.4 Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.32(m，1H)，3.15(m，1H)，2.94 (m，2H)，2.72～2.51(br，3H)，2.36(br，7H)，2.31(m，1H)，2.01(m，2H)，1.73(br，5H)，1.69(s，3H)，1.68(s，3H)，1.66(s，3H)，1.65 (s，3H)，1.55(s，3H)，1.46(s，3H)，1.41(m，1H)，1.28(s，3H);IRν:3 438，2 980，2 940，2 846，2 798，2 704，1 731，1 676，1 593，1 453，1 429，1 383，1 314，1 294，1 234，1 102，1 007，959，838，799 cm-1。

(6)6-［(2-N-乙醇胺基)-乙基］-藤黃酸甲酯(7)的合成

用乙醇胺替代N-甲基哌嗪，用1.2(5)方法合成淡黃色固體7 160 mg，產(chǎn)率65.31%;1H NMRδ:7.46(d，J=6.9 Hz，1H)，6.54(d，J=10.2 Hz，1H)，5.95(t，J=7.4 Hz，1H)，5.74(d，J=10.2 Hz，1H)，5.12～4.89(m，4H)，3.60～3.22(m，5H)，3.43(s，3H)，3.32 (m，1H)，3.17(m，1H)，2.94(m，2H)，2.72～2.51(br，3H)，2.36(br，7H)，2.30(m，1H)，2.01(m，2H)，1.77(br，5H)，1.69～1.67(m，9H)，1.65(s，3H)，1.55(s，3H)，1.46(s，3H)，1.44(m，1H)，1.12(s，3H);IRν:3 410，2 957，2 924，2 854，1 738，1 716，1 663，1 606，1 515，1 463，1 384，1 322，1 258，1 110，1 043，849，690，606 cm-1。

2 結(jié)果與討論

本文以1為原料，經(jīng)酯化得2;通過(guò)對(duì)2的6-位酚羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了5個(gè)新型的藤黃酸衍生物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，1酯化為2后，穩(wěn)定性有較大改善;對(duì)2的6-酚羥基分別引入含雜原子的脂肪鏈，含雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)以及糖鏈等水溶性較大的基團(tuán)結(jié)構(gòu)，水溶性有較大改善。此外，5通過(guò)在10-位上1，4加成引入一個(gè)雜環(huán)，同樣起到了增加水溶性的效果。

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Synthesis of Novel Gambogic Acid Derivatives

WANG Yang1，ZHANG Xue1，MA Li-yan1，XIAO Jing-chao1，LIU Ju1，LIU Yang1，ZHOU Yun-peng1，HAN Shuang2

(1.College of Pharmacy，Liaoning University，Shenyang 110036，China; 2.Liaoning Cancer Hospital＆Institute，Shenyang 110042，China)

In order to improvewater solubility and stability，6-hydroxyl of gambogic acidmethyl ester wasmodified by etherification or esterification to obtain five novel gambogic acid derivatives.The structureswere characterized by1H NMR and IR.

gambogic acid;derivative;synthesis

O623.626;O623.624

A

1005-1511(2014)02-0222-04

2013-01-20;

2014-01-26

國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)(2009ZX09103-030)

王洋(1980-)，男，漢族，江蘇泗陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事有機(jī)小分子的合成研究。

周云鵬，碩士，實(shí)驗(yàn)師，E-mail:13940355775@163.com;韓爽，統(tǒng)計(jì)師，E-mail:51plan@sohu.com