非洛地平原藥中相關(guān)雜質(zhì)的合成*

吳丕業(yè)，查高峰，戴鵬，賴小燕，劉威

(武漢理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，湖北 武漢 430070)

非洛地平原藥中相關(guān)雜質(zhì)的合成*

吳丕業(yè)，查高峰，戴鵬，賴小燕，劉威

(武漢理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，湖北 武漢 430070)

根據(jù)雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，模擬雜質(zhì)產(chǎn)生的條件，合成了歐盟藥典7.8所載非洛地平的3種雜質(zhì)——2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯(1)，2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯(2)和2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(3)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。1～3的合成，為非洛地平生產(chǎn)、檢驗(yàn)、貯存過程中對雜質(zhì)的控制提供了依據(jù)。

非洛地平;雜質(zhì);合成;質(zhì)量控制

非洛地平［(±)-2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯(Felodipine，Chart1)是一種新型的二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，具有高度的血管選擇性和顯著降低血壓及總外周阻力的作用，臨床上廣泛用于治療高血壓癥［1］。中國藥典(2010)［2］收載了非洛地平的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但僅對雜質(zhì)2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯(1，Chart 1)進(jìn)行了控制，未對雜質(zhì)2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯(2，Chart 1)和雜質(zhì)2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(3，Chart 1)進(jìn)行控制。而歐盟藥典7.8版對1～3均進(jìn)行了控制。

徐云根等［3］通過LC-MS鑒定了非洛地平片劑中的2和3，并對其進(jìn)行了合成研究和結(jié)構(gòu)分析，收率分別為30.4%和42.7%，但未合成1;張娜等［4］對非洛地平片劑中的1～3進(jìn)行了分離、鑒定，并對其進(jìn)行了初步的毒理研究，但未進(jìn)行合成研究。因此，對1～3進(jìn)行合成研究和結(jié)構(gòu)鑒定，對非洛地平的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和貯存均有現(xiàn)實(shí)意義。

非洛地平為經(jīng)典的1，4-二氫吡啶類藥物，因其具有還原性，易被氧化，在光照、氧氣存在下易氧化生成1。

在目前工業(yè)生產(chǎn)中普遍采用的Felodipine的合成工藝［2，3-二氯苯甲醛(Ⅰ)與乙酰乙酸甲酯(Ⅱ)經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng)制得2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯(Ⅲ);Ⅲ與3-氨基巴豆酸乙酯(Ⅳ)進(jìn)行Michael加成、脫水環(huán)合得非洛地平［5-8］］中，原料Ⅳ易分解為氨氣和乙酰乙酯乙酯(Ⅴ);氨氣和Ⅴ易與未反應(yīng)的Ⅰ和Ⅱ易進(jìn)行Hantzsch二氫吡啶合成反應(yīng)產(chǎn)生2和3(Scheme 1)。

在經(jīng)典的Hantzsch合成中，加熱回流及濃氨水條件下，能催化β-酮酯自身的Aldol縮合和β-酮酯對Ⅲ的Michael加成等均會(huì)產(chǎn)生較多雜質(zhì)，后處理過程中須使用重結(jié)晶的方法除去雜質(zhì)，由此帶來收率的降低和成本的升高。2013年，Partha Pratim Ghosh等［9］報(bào)道了以左旋乳酸乙酯水溶液為溶劑，在可見光引發(fā)下，可高收率地得到1，4-二氫吡啶類化合物。

本文根據(jù)雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，模擬雜質(zhì)的產(chǎn)生條件，制備了1～3，收率(純度)分別為78.9% (98.7%)，59.1%(98.9%)和52.7%(98.4%);采用文獻(xiàn)［9］方法，并對其進(jìn)行工藝改進(jìn)合成了高純度的2和3(Scheme 2)，收率從文獻(xiàn)［3］方法的30.4%和42.7%提高至90.8%(純度99.2%)和87.1%(純度99.4%)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)HPLC，1H NMR和MS確證。

本文采用新方法合成了1～3，為非洛地平生產(chǎn)、檢驗(yàn)、貯存過程中對雜質(zhì)的控制提供了依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X4型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AvanceⅢ型超導(dǎo)核磁共振儀(400 MHz，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Varian QFTESI型傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜儀。

非洛地平，含量99.9%，宜昌長江藥業(yè)有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入叔丁醇100 mL，水100 mL和非洛地平2 g，攪拌均勻后加入高氯酸20 mL，于室溫滴加4%硫酸高鈰溶液125 mL，滴畢，于50℃～60℃反應(yīng)20 h(TLC檢測)。自然降至室溫，加水100 mL，用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合并萃取液，用水(2×150 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干。加無水乙醇10 mL，于40℃～45℃攪拌使其溶解，加活性炭脫色30 min，過濾，濾液降至0℃～5℃，滴加水10 mL，攪拌1 h。過濾，濾餅干燥得白色固體1 1.57 g，收率78.9%，m.p.78℃～80℃，純度98.7%(HPLC，下同);1H NMRδ:7.47(dd，J=2.1 Hz，6.0 Hz，1H，6-H)，7.20(dd，J=2.1 Hz，6.0 Hz，1H，4-H)，7.06(dd，J=6.0 Hz，6.0 Hz，1H，5-H)，4.00 (m，2H，CH2O)，3.56(s，3H，OCH3)，2.65(d，6H，CH3)，0.93(t，3H，CH3);MS m/z:382.1［M+］。

(2)2的合成

①采用Hantzsch合成方法驗(yàn)證2的產(chǎn)生機(jī)理

在反應(yīng)瓶中依次加入甲醇50 mL，Ⅰ.10 g，Ⅱ.15 g及氨水10 mL，攪拌下回流反應(yīng)24 h。減壓蒸干溶劑，殘余物加入異丙醚15 mL，攪拌1 h。過濾，濾餅真空干燥得2 12.5 g，收率59.1%(以Ⅰ計(jì))，含量98.9%，m.p.172℃～173℃(170℃～171℃［10］);1H NMRδ:7.26(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.23(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，7.06(dd，J=6.0 Hz，6.0 Hz，1H，5-H)，5.66(brs，1H，NH)，5.47(s，1H，4-H)，3.61(s，6H，OCH3)，2.32(s，6H，CH3); MS m/z:370.15［M+］。

②采用文獻(xiàn)［9］方法優(yōu)化合成2

在反應(yīng)瓶中加入左旋乳酸乙酯100 mL，水100 mL，Ⅰ.10 g，Ⅱ.15 g及甲酸銨5.4 g，通過鎢燈產(chǎn)生可見光引發(fā)反應(yīng)，攪拌下于20℃～30℃反應(yīng)3 h。緩慢滴入5 L水中，析出固體，繼續(xù)攪拌1 h。過濾，濾餅干燥得類白色固體2 19.2 g，收率90.8%，純度99.2%，m.p.173℃～174℃(40%，172℃～174℃［10］);1H NMRδ:7.27 (dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.25(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，7.05(dd，J=6.0 Hz，6.0 Hz，1H，5-H)，5.66(brs，1H，NH)，5.48(s，1H，4-H)，3.61(s，6H，OCH3)，2.33 (s，6H，CH3);MS m/z:370.15［M+］。

(3)3的合成

①采用Hantzsch合成方法驗(yàn)證3的產(chǎn)生機(jī)理

在反應(yīng)瓶中依次加入乙醇50 mL，Ⅰ.10 g，Ⅱ.16 g及氨水10 mL，攪拌下回流反應(yīng)24 h。減壓蒸干溶劑，殘余物用混合溶劑［V(環(huán)己烷)∶V (無水乙醇)=1∶1，200 mL］重結(jié)晶，過濾，真空干燥得白色固體3 12.0 g，收率52.7%(以Ⅰ計(jì))，純度98.4%，m.p.121℃～123℃(122℃～124℃［10］);1H NMRδ:7.27(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.23(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，7.04(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，5-H)，5.73(brs，1H，NH)，5.46(s，1H，4-H)，4.05(d，J=7.2 Hz，4H，CH2O)，2.30(s，6H，CH3)，1.17(s，6H，OCH3O);MS m/z:398.2［M+］。

②采用文獻(xiàn)［9］方法優(yōu)化合成3

在反應(yīng)瓶中依次加入左旋乳酸乙酯100 mL，水100 mL，Ⅰ.10 g，Ⅴ.15 g及甲酸銨5.4 g，其余操作同1.2(2)②制得白色固體3 19.8 g，收率87.1%，純度99.4%，m.p.122℃～123℃;1H NMRδ:7.25(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.23(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，7.03(dd，J=6.0 Hz，6.0 Hz，1H，5-H)，5.73 (brs，1H，NH)，5.46(s，1H，4-H)，4.06(d，J=7.1 Hz，4H，CH2)，2.32(s，6H，CH3)，1.19 (s，6H，CH3O);MS m/z:398.2［M+］。

2 結(jié)果與討論

2.1 1的合成

文獻(xiàn)［11-12］方法采用濃硫酸為氧化劑。實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)使用濃硫酸氧化后產(chǎn)物顏色較深，雜質(zhì)較多，難以用重結(jié)晶的方法進(jìn)行純化。選擇了較溫和的氧化條件，產(chǎn)物能使用普通的重結(jié)晶方法純化。非洛地平在有氧化劑存在下會(huì)產(chǎn)生1，提示原料藥貯存時(shí)應(yīng)遮光保存。

2.2 2和3的合成

模擬Ⅳ變質(zhì)后的合成條件制得2和3，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。該方法驗(yàn)證了雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，提示第一步產(chǎn)物應(yīng)純化后再進(jìn)行環(huán)合，Ⅳ應(yīng)嚴(yán)格控制貯存條件，避免水解。

對文獻(xiàn)［9］方法進(jìn)行工藝改進(jìn)合成的2和3，收率遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)［9］方法，且操作簡單，所用溶劑種類少，易于回收。

3 結(jié)論

探討了非洛地平原料藥EP7.8所收載的雜質(zhì)產(chǎn)生的原因，并通過模擬的合成條件證明了其產(chǎn)生機(jī)理。優(yōu)化了三種雜質(zhì)的合成工藝，為原料藥的生產(chǎn)、貯存、檢驗(yàn)提供了依據(jù)。

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Synthesis of Impurities in Bulk Drugs Felodipine

WU Pi-ye，ZHA Gao-feng，DAIPeng，LAIXiao-yan，LIUWei
(Institute of Chemical Engineering，Wuhan University of Technology，Wuhan 430070，China)

Impurity in bulk drugs Felodipin recorded in EP7.8，3，5-pyridinedicarboxylic acid-4-(2，3-dichlorophenyl)-2，6-dimethyl-3-ethyl-5-methyl ester(1)，3，5-pyridinedicarboxylic acid-4-(2，3-dichlorophenyl)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-3，5-dimethyl ester(2)and 3，5-pyridinedicarboxylic acid-4-(2，3-dichlorophenyl)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-3，5-diethyl ester(3)were synthesized.The structureswere confirmed by1H NMR and MS.Synthesis of 1～3 provide the basis for control of the impurity in the process of production，inspection and storage.

Felodipine;impurity;synthesis;quality control

O623.624;O621.3

A

1005-1511(2014)02-0268-04

2013-12-06;

2014-01-16

吳丕業(yè)(1987-)，男，漢族，湖北孝感人，碩士研究生，主要從事不對稱合成與藥物合成的研究。E-mail:dashuwsry@ 163.com

查高峰，碩士研究生，E-mail:zgflmx19851208@163.com