新型1，3，4-噻二唑衍生物的合成*

李文有，宋勇，陳宏博，楊文龍，徐晶

(1.大連理工大學(xué)精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116012;2.酒泉職業(yè)技術(shù)學(xué)院，甘肅 酒泉 735000)

新型1，3，4-噻二唑衍生物的合成*

李文有1，2，宋勇1，陳宏博1，楊文龍2，徐晶2

(1.大連理工大學(xué)精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116012;2.酒泉職業(yè)技術(shù)學(xué)院，甘肅 酒泉 735000)

以5-氨基-2-巰基-1，3，4-噻二唑?yàn)槠鹗荚希瑢?duì)其2-位的巰基、5-位的氨基及雜環(huán)上3-位N原子進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了24個(gè)新型的1，3，4-噻二唑衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和元素分析表征。

1，3，4-噻二唑;衍生物;合成

1，3 ，4 -噻二唑類化合物具有特殊的藥物活性［1～3］，在醫(yī)藥［4］、農(nóng)業(yè)［5］和工業(yè)［6］等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用，已成為醫(yī)藥類研究的熱點(diǎn)。Talath等［7］合成了一系列7-［4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-巰基)-哌嗪］氟類衍生物，其中部分具有抗結(jié)核活性的化合物不但能夠作用于結(jié)核分支桿菌H37Rv，而且對(duì)革蘭氏陽(yáng)性病菌也具有一定的抑制活性; Alireza F等［8］合成的噻二唑類衍生物對(duì)革蘭氏病菌也有很好的抑制效果;馮鐘念等［9］研究發(fā)現(xiàn)，3，6-二取代-5，6-二氫-1，2，4-均三唑并［3，4-b］-1，3，4-噻二唑類衍生物能夠較強(qiáng)的抑制大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的活性;馮小明等［10］報(bào)道2-芳酞氨基-5-［1-苯基-2-羥基-2-(對(duì)甲氧基苯)乙基］-1，3，4-噻二唑類衍生物對(duì)大腸桿菌有較強(qiáng)的抑制作用。

為了尋找具有較好生物活性的化合物，本文以5-氨基-2-巰基-1，3，4-噻二唑(1)為起始原料，通過(guò)邁克爾反應(yīng)、?；烷]環(huán)反應(yīng)，對(duì)其2-位的巰基，5-位的氨基及雜環(huán)上3-位N原子進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，合成了24個(gè)新型的1，3，4-噻二唑衍生物(2～9，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和元素分析表征。

該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和，后處理較為簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，為工業(yè)、醫(yī)藥等領(lǐng)域中結(jié)構(gòu)特殊的雜環(huán)中間體的合成提供了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。

2～9的合成，期望為藥物合成及藥物篩選提供依據(jù)，其相關(guān)的藥理活性將另文報(bào)道。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AvanceⅡ400 MHz型核磁共振儀(丙酮或氘代丙酮為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet20DXB FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);HP 1100型液相色譜儀;DF-101S型恒溫加熱磁力攪拌器。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2a～2c和3a～3c的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入1 0.66 g(5 mmol)，Ⅰa～Ⅰc 1.24 mol的甲醇(50 mL)溶液，催化劑三乙胺0.6 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于室溫～80℃反應(yīng)4 h～12 h(TLC跟蹤)。反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑: A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶8］純化得2a～2c和3a～3c。

2a{3-［5-氨基-2-硫代-1，3，4-噻二唑-3(2H-基］丙腈}:淡黃色固體，收率46.74%，純度99.97%，m.p.103℃～105℃;1H NMRδ:3.04 (t，J=6.8 Hz，2H)，4.41(t，J=6.8 Hz，2H)，6.68(s，2H);13C NMR(100 MHz，CDCl3，下同) δ:13.3，50.1，119.2，149.0，182.4;IRν: 3 416，3 285，2 174，1 620，1 554，1183，1 067 cm-1;Anal.calcd for C5H6N4S2:C 32.24，H 3.25，N 30.08，S 34.43;found C 32.22，H 3.26，N 30.07，S 34.45。

2b{3-［5-氨基-2-硫代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基］丙酸甲酯}:淡黃色固體，收率29.36%，純度99.93%，m.p.119℃～121℃;1H NMRδ:2.82 (t，J=7.2 Hz，2H)，3.64(s，3H)，4.36(t，J= 4.8 Hz，2H)，6.60(s，2H);13C NMRδ:29.9， 49.8，52.0，149.4，173.0，182.7;IRν:3 417，3 286，2 925，1 719，1 620，1 556，1 213，1 069 cm-1;Anal.calcd for C6H9N3O2S2:C 32.86，H 4.14，N 19.16，O 14.59，S 29.25;found C 32.88，H 4.13，N 19.18，O 14.57，S 29.23。

2c{3-［5-氨基-2-硫代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基］丙酸丁酯}:紅棕色泡沫收率17.16%，純度99.90%;1H NMRδ:0.92(t，J=8.0 Hz，3H)，1.41(m，J=8.0 Hz，2H)，1.61(m，J=8.0 Hz，2H)，2.83(t，J=8.0 Hz，2H)，4.07(t，J=4.0 Hz，2H)，4.37(t，J=8.0 Hz，2H)，6.55(s，2H);13C NMRδ:13.6，18.7，30.5，31.3，49.6，64.8，149.1，171.4，182.5;IRν:3 315，3 191，2 959，1 724，1 559，1 256，1 184，1 069 cm-1; Anal.calcd for C9H15N3O2S2:C 41.36，H 5.78，N 16.08，O 12.24，S 24.54;found C 41.37，H 5.76，N 16.06，O 12.23，S 24.56。

3a［3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)丙腈］:黃色固體，收率49.37%，純度99.83%，m.p.136℃～137℃;1H NMRδ:2.93(t，J=6.8 Hz，2H)，3.33(t，J=6.8 Hz，2H)，7.38(s，2H);13C NMRδ:19.0，29.9，119.2，163.9;IR ν:3 298，3 102，2 171，1 631，1 580，1 505，1 069 cm-1;Anal.calcd for C5H6N4S2:C 32.24，H 3.25，N 30.08，S 34.43;found C 32.25，H 3.27，N 30.09，S 34.44。

3b［3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)丙酸甲酯］:黃色固體，收率57.76%，純度99.89%，m.p.102℃～104℃;1H NMRδ:2.81(t，J= 6.8 Hz，2H)，3.34(t，J=6.8 Hz，2H)，3.65 (s，3H)，6.64(s，2H);13C NMRδ:30.7，51.7，161.5，163.9，172.1;IRν:3 311，3 102，2 927，1 729，1 633，1 503，1 247，1 067 cm-1; Anal.calcd for C6H9N3O2S2:C 32.86，H 4.14，N 19.16，O 14.59，S 29.25;found C 32.85，H 4.16，N 19.17，O 14.60，S 29.26。

3c［3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)丙酸丁酯］:棕色固體，收率42.58%，純度99.85%，m.p.93℃～95℃;1H NMRδ:0.92(t，J=7.2 Hz，3H)，1.38(m，J=4.4 Hz，2H)，1.58(m，J=5.2 Hz，2H)，2.80(t，J=3.6 Hz，2H)，3.34 (t，J=3.2 Hz，2H)，4.08(t，J=6.8 Hz，2H)，6.60(s，2H);13C NMRδ:13.9，18.7，31.2，31.4，64.7，161.5，164.2，170.9;IRν:3 298，3 102，2 959，1 723，1 503，1 247，1 067 cm-1; Anal.calcd for C9H15N3O2S2:C 41.36，H 5.78，N 16.08，O 12.24，S 24.54;found C 41.35，H 5.79，N 16.07，O 12.27，S 24.51。

(2)4a～4c和5a～5c的合成通法

在配有尾氣吸收裝置的單口瓶中加入氯乙酸9.4 g(100 mmol)和氯化亞砜14.6mL(200mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)6.5 h。自然揮發(fā)除去過(guò)量的氯化亞砜得氯乙酰氯，其IR譜與標(biāo)準(zhǔn)譜圖吻合。

在單口燒瓶中加入2(或3)1 mmol和DMF 3 mL，冰水浴冷卻下滴加氯乙酰氯0.9 mL(1.2 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)6 h～8 h(TLC跟蹤)。減壓濃縮后用乙醇重結(jié)晶得4(或5)。

4a{2-氯代-N-［4-(2-氰乙基)-5-硫代-4，5-二氫-1，3，4-噻二唑-2-基］乙酰氨}:黃色固體，收率60.84%，純度99.75%，m.p.164℃～167℃;IR ν:3 440，2 926，2 221，1 713，1 570，1 556，1 079 cm-1;Anal.calcd for C7H7N4OS2Cl:C 32.00，H 2.69，N 21.32，O 6.09，S 24.41，Cl 13.49; found C 32.02，H 2.70，N 21.33，O 6.08，S 24.42，Cl 13.50。

4b{3-［5-(2-氯代乙酰氨基)2-硫代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基］丙酸甲酯}:黃色固體，收率87.84%，純度99.63%，m.p.112℃～116℃;IR ν:3 441，2 917，1 711，1 692，1 583，1 212，1 184，1 076 cm-1;Anal.calcd for C8H10N3O3S2Cl: C 32.49，H 3.41，N 14.21，O 16.23，S 21.68，Cl 11.99;found C 32.50，H 3.43，N 14.20，O 16.25，S 21.69，Cl 11.97。

4c{3-［5-(2-氯代乙酰氨基)-2-硫代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)丙酸丁酯}:棕色固體，收率87.23%，純度99.51%，m.p.92℃～94℃;IR ν:3 432，2 930，1 730，1 710，1 579，1 214，1 184，1 081 cm-1;Anal.calcd for C11H16N3O3S2Cl: C 39.11，H 4.77，N 12.44，O 14.21，S 18.98，Cl 10.49;found C 39.13，H 4.75，N 12.42，O 14.23，S 19.00，Cl 10.50。

5a{2-氯代-N-［5-(2-氰乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基］乙酰氨}:黃色固體，收率90.85%，純度99.82%，m.p.174℃～178℃;IRν:3 440，2 926，2 231，1 707，1 582，1 066 cm-1;Anal.calcd for C7H7N4OS2Cl:C 32.00，H 2.69，N 21.32，O 6.09，S24.41，Cl13.49;found C 31.98，H 2.67，N 21.30，O 6.10，S 24.43，Cl 13.51。

5b{3-［5-(2-氯代乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基硫基］丙酸甲酯}:黃色固體，收率92.57%，純度99.79%，m.p.144℃～145℃;IRν:3 440，2 946，1 734，1 706，1 588，1 198，1 178，1 070 cm-1;Anal.calcd for C8H10N3O3S2Cl:C 32.49，H 3.41，N 14.21，O 16.23，S 21.68，Cl 11.99; found C 32.47，H 3.43，N 14.23，O 16.21，S 21.67，Cl 12.01。

5c{3-［5-(2-氯代乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基硫基］丙酸丁酯}:棕色固體，收率82.82%，純度99.90%，m.p.105℃～106℃;IRν:3 436，2 961，1 729，1 704，1 578，1 297，1 183，1 065 cm-1;Anal.calcd for C11H16N3O3S2Cl:C 39.11，H 4.77，N 12.44，O 14.21，S 18.98，Cl 10.49; found C 39.10，H 4.79，N 12.42，O 14.20，S 18.97，Cl 10.51。

(3)6a～6c和8a～8c的合成通法

在單口燒瓶中加入4(或5)1 mmol和乙腈3 mL，攪拌下加入四正丁基溴化銨(TBAB)0.1 g (0.3 eq)和KI 0.11 g(0.66 eq)，于室溫反應(yīng)15 min。加入KSCN 0.1 g(1 eq)，反應(yīng)1 h;于80℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。反應(yīng)液直接經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶4)純化得6(或8)。

6a{3-［5-(5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-硫代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)丙腈}:黃色固體，收率56.14%，純度99.71%，分解溫度162℃;1H NMRδ:3.16(t，J=6.8 Hz，2H)，4.18(s，2H)，4.61(t，J=2.4 Hz，2H)，11.05(s，1H); IRν:3 433，2 274，1 750，1 625，1 572，1 175，1 083 cm-1;Anal.calcd for C8H7N5OS3:C 33.67，H 2.47，N 24.54，O 5.61，S 33.71;found C 33.69，H 2.45，N 24.51，O 5.63，S 33.68。

6b{3-［5-(5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-硫代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基］丙酸甲酯}:黃色固體，收率50.31%，純度99.62%，m.p.103℃～104℃;1H NMRδ:2.95(t，J=7.2 Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.16(s，2H)，4.52(t，J=2.4 Hz，2H)，10.91(s，1H);IRν:3 420，2 922，1 738，1 582，1 252，1 185，1 079 cm-1;Anal.calcd for C9H10N4O3S3:C 33.95，H 3.17，N 17.60，O 15.08，S 30.21;found C 33.94，H 3.19，N 17.59，O 15.10，S 30.23。

6c{3-［5-(5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-硫代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基］丙酸丁酯}:棕色固體，收率42.77%，純度99.49%，m.p.132℃～134℃;1H NMRδ:0.93(t，J=6.4 Hz，3H)，1.40(m，J=7.2 Hz，2H)，1.60(m，J=6.8 Hz，2H)，2.95(t，J=6.8 Hz，2H)，4.07(t，J=6.8 Hz，2H)，4.10(s，2H)，4.52(t，J=6.8 Hz，2H)，11.00(s，1H);IRν:3 430，2 957，1 749，1 634，1 590，1 266，1 179，1 085 cm-1;Anal.calcd for C12H16N4O3S3:C 39.98，H 4.47，N 15.54，O 13.32，S 26.69;found C 39.95，H 4.49，N 15.55，O 13.30，S 26.70。

8a{3-［5-(5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-基硫基］丙腈}:淡黃色固體，收率67.38%，純度99.43%，m.p.196℃～198℃;1H NMRδ:3.10(t，J=6.8 Hz，2H)，3.63(t，J=6.8 Hz，2H)，4.11(s，2H)，10.90(s，1H); IRν:3 452，2 231，1 735，1 569，1 167，1 054 cm-1;Anal.calcd for C8H7N5OS3:C 33.67，H 2.47，N 24.54，O 5.61，S 33.71;found C 33.68，H 2.49，N 24.53，O 5.60，S 33.70。

8b{3-［5-(5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-基硫基］丙酸甲酯}:淡黃色固體，收率75.39%，純度99.83%，m.p.165℃～167℃;1H NMRδ:2.89(t，J=6.0 Hz，2H)，3.53(t，J=8.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.10(s，2H)，10.90(s，1H);IRν:3 449，2 924，1 735， 1 596，1 174，1 073 cm-1;Anal.calcd for C9H10N4O3S3:C 33.95，H 3.17，N 17.60，O 15.08，S 30.21;found C 33.96，H 3.18，N 17.61，O 15.07，S 30.22。

8c{3-［5-(5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-1，3，4-噻二唑-2-基硫基］丙酸丁酯}:黃色固體，收率41.68%，純度99.87%，m.p.110℃～113℃;1H NMRδ:0.92(t，J=6.8 Hz，3H)，1.40(m，J=6.8 Hz，2H)，1.61(m，J=7.2 Hz，2H)，2.89(t，J=6.8 Hz，2H)，3.53(t，J=6.8 Hz，2H)，4.10(t，J=6.8 Hz，2H)，4.10(s，2H)，10.89(s，1H);IRν:3 432，2 962，1 734，1 599，1 259，1 175，1 090 cm-1;Anal.calcd for C12H16N4O3S3:C 39.98，H 4.47，N 15.54，O 13.32，S 26.69;found C 39.97，H 4.46，N 15.57，O 13.33，S 26.67。

(4)7a～7c和9a～9c的合成通法

在單口燒瓶中加入4(或5)1 mmol和DMF 2 mL，攪拌使其溶解;加入KI 0.11 g(0.66 eq)，于60℃反應(yīng)15 min;加入KSCN 0.1 g(1 eq)，于100℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。減壓濃縮后經(jīng)乙醇重結(jié)晶得7(或9)。

7a{3-［5-(4-氧代噻唑烷-2-基亞氨基)-2-硫代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基］丙腈}:淡黃色固體，收率71.68%，純度99.47%，m.p.206℃～208℃;1H NMR(DMSO)δ:3.11(t，J=6.0 Hz，2H)，4.17(s，2H)，4.50(t，J=6.4 Hz，2H)，12.48(s，1H);IRν:3 437，2 924，2 254，1 747，1 624，1 174，1 082 cm-1;Anal.calcd for C8H7N5OS3:C 33.67，H 2.47，N 24.54，O 5.61，S 33.71;found C 33.66，H 2.45，N 24.55，O 5.59，S 33.72。

7b{3-［5-(4-氧代噻唑烷-2-基亞氨基)-2-硫代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基］丙酸甲酯}:淡黃色固體，收率71.18%，純度99.62%，m.p.161℃;1H NMR(DMSO)δ:2.91(t，J=6.8 Hz，2H)，3.62(s，3H)，4.15(s，2H)，4.42(t，J=6.8 Hz，2H)，12.43(s，1H);IRν:3 432，2 939，1 738，1 582，1 252，1 185，1 079 cm-1;Anal.calcd for C9H10N4O3S3:C 33.95，H 3.17，N 17.60，O 15.08，S 30.21;found C 33.94，H 3.16，N 17.64，O 15.05，S 30.23。

7c{3-［5-(4-氧代噻唑烷-2-基亞氨基)-2-硫代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基］丙酸丁酯}:棕色固體，收率60.84%，純度99.33%，m.p.154℃～155℃;1H NMR(DMSO)δ:0.86(t，J=4.0 Hz，3H)，1.28(m，J=8.0 Hz，2H)，1.54(m，J= 8.0 Hz，2H)，2.90(t，J=8.0 Hz，2H)，4.02(t，J=8.0 Hz，2H)，4.15(s，2H)，4.42(t，J=8.0 Hz，2H)，12.44(s，1H);IRν:3 433，2 960，1 726，1 634，1 576，1 245，1 181，1 083 cm-1; Anal.calcd for C12H16N4O3S3:C 39.98，H 4.47，N 15.54，O 13.32，S 26.69;found C 39.99，H 4.45，N 15.53，O 13.34，S 26.68。

9a{3-［5-(4-氧代噻唑烷-2-基亞氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基硫基］丙腈}:黃色固體，收率63.52%，純度99.49%，m.p.208℃～210℃;1H NMR(DMSO)δ:3.05(t，J=6.4 Hz，2H)，3.55(t，J=6.4 Hz，2H)，4.11(s，2H)，12.35 (s，2H);IRν:3 432，2 933，2 245，1 736，1 652，1 562，1 168 cm-1;Anal.calcd for C8H7N5OS3:C 33.67，H 2.47，N 24.54，O 5.61，S33.71; found C 33.69，H 2.43，N 24.57，O 5.59，S 33.70。

9b{3-［5-(4-氧代噻唑烷-2-基亞氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基硫基］丙酸甲酯}:黃色固體，收率65.32%，純度99.88%，m.p.176℃～177℃;1H NMR(DMSO)δ:2.85(t，J=6.8 Hz，2H)，3.45(t，J=6.8 Hz，2H)，3.63(s，3H)，4.11 (s，2H)，12.33(s，1H);IRν:3 430，2 925，1 733，1 598，1 251，1 173，1 071 cm-1;Anal.calcd for C9H10N4O3S3:C 33.95，H 3.17，N 17.60，O 15.08，S 30.21;found C 33.97，H 3.19，N 17.62，O 15.07，S 30.20。

9c{3-［5-(4-氧代噻唑烷-2-基亞氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基硫基］丙酸丁酯}:紅棕色固體，收率71.60%，純度99.87%，m.p.111℃～112℃;1H NMR(DMSO)δ:0.88(t，J=8.0 Hz，3H)，1.33(m，J=8.0 Hz，2H)，1.55(m，J=8.0 Hz，2H)，2.84(t，J=4.0 Hz，2H)，3.45(t，J=8.0 Hz，2H)，4.05(t，J=8.0 Hz，2H)，4.11(s，2H)，12.33(s，1H);IRν:3 406，2 958，1 732，1 595，1 171，1 248，1 057 cm-1;Anal.calcd for C12H16N4O3S3:C 39.98，H 4.47，N 15.54，O 13.32，S 26.69;found C 40.00，H 4.46，N 15.57，O 13.30，S 26.70。

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑及其用量對(duì)Michael加成反應(yīng)的影響

不同的溶劑由于極性不同，對(duì)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率有一定的影響。以合成2a和3a為模板，考察溶劑及其用量對(duì)Michael加成反應(yīng)的影響。1 5 mmol，r=n(1)∶n(丙烯腈)=1∶2，Et3N為催化劑，于40℃(浴溫)反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1(反應(yīng)液采用HPLC進(jìn)行檢測(cè)，以吸收峰面積為考察指標(biāo))。

表1 溶劑及其用量對(duì)Michael加成反應(yīng)的影響*Table 1 Effect of solvents and amount on Michael addition

從表1可見(jiàn)，在280 nm下，3a有較強(qiáng)的吸收峰;在310 nm下，2a有較強(qiáng)的吸收峰?？v向?qū)Ρ葍山M數(shù)據(jù)可以得出，甲醇和DMSO為較理想的反應(yīng)溶劑。且甲醇較利于3a的生成，DMSO利于2a的生成?？紤]到反應(yīng)的后處理(DMSO沸點(diǎn)為189℃，不易除去)，選用甲醇作為反應(yīng)溶劑。

從表1還可見(jiàn)，溶劑用量少，有利于2a的生成，反之則有利于3a的生成。綜合考慮該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間和生產(chǎn)效率，甲醇用量以50 mL最佳。

2.2 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)Michael加成反應(yīng)的影響

不同的反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)時(shí)間及轉(zhuǎn)化率有著一定的影響。以甲醇(50 mL)為溶劑，其余反應(yīng)條件同2.1，考察反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)Michael加成反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可見(jiàn)，隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)速率加快，有利于2a的生成。但由于1存在4種互變異構(gòu)體(Scheme 2)，即氨基-巰基式(A)、亞氨基-巰基式(B)、氨基-硫酮式(C)和亞氨基-硫酮式(D)，其中D是其優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)，在溫度較高的情況下，利于該結(jié)構(gòu)的存在。當(dāng)以D式結(jié)構(gòu)大量存在時(shí)，丙烯腈便易于在噻唑環(huán)3-位氮原子上進(jìn)行加成反應(yīng)生成2a。

表2 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)Michael加成反應(yīng)的影響*Tab le 2 Effect of temperature and time on Michael addition

［1］崔瑾，朱月林，李式軍.苯基噻二唑基脲(TDZ)在不同基因型芋組織培養(yǎng)中的生理效應(yīng)［J］.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，25(2):31-34.

［2］張耀洲，肖穎，楊俊杰等.肟醚噻二唑硫醚化合物的合成及其抗腫瘤活性［J］.應(yīng)用化學(xué)，2013，30 (4):385-388.

［3］董漪，范九良，周雙生，等.新型噻二唑含硫Schiff堿的合成及抗腫瘤活性［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，44(4):337-340.

［4］薛思佳，柴安，蔡志娟，等.4-(對(duì)取代苯基)-2-［2-(取代苯基)呋喃-4-甲酰胺］-1'，3'，4'-均三唑［1，2-d］-1，3，4-噻二唑類衍生物的合成和生物活性［J］.有機(jī)化學(xué)，2008，28(3):494-497.

［5］金桂玉，侯震，趙國(guó)鋒.1-芳?；?4-取代吡唑甲酰基氨基硫脲和環(huán)化產(chǎn)物的合成及生物活性［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，1997，18(3):409-412.

［6］楊新嶺，陳馥衡.新型含噻二唑環(huán)黃酰脲的合成及其生物活性的研究［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，1995，16(2):234-236.

［7］Talath S，Gadad A K.Synthesis，antibacterial and antitubercular activities of some 7-［4-(5-amino-［1，3，4］thiadiazole-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl］-fluoroquinolonic derivatives［J］.Eur JMed Chem，2006，41:918-924.

［8］Alireza F，F(xiàn)atemeh S，Hamideh M H，etal..Synthesis，in vitro-antimycobacterial activity and cytotoxicity of some alkylα-(5-aryl-1，3，4-thiadiazole-2-yl-thio) acetates［J］.Arch Pharm Chem Life Sci，2005，338: 112-116.

［9］馮鐘念，盧俊瑞，辛春偉，等.新型S(N)-β-D-葡萄糖苷-4-N-(取代鄰羥苯基)亞胺基-5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑)-1，2，4-三唑的合成及生物活性［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，2013，34(5):1143-1150.

［10］馮小明，陳榮.2-芳酰氨基-5-［1-苯基-2-羥基-2-(對(duì)甲氧基苯)乙基］-1，3，4-噻二唑的合成［J］.應(yīng)用化學(xué)，1994，5:79-82.

Synthesis of Novel 1，3，4-Thiadiazole Derivatives

LIWen-you1，2，SONG Yong1，CHEN Hong-bo1，YANGWen-long2，XU Jing2
(1.State Key Laboratory of Fine Chemical，Dalian University of Technology，Dalian 116012，China; 2.Jiuquan Vacational and Technical College，Jiuquan 735000，China)

Twenty-four novel 1，3，4-thiodiazole derivatives were synthesized by chemical structure modifying on 2-metcapto，5-amino and 3-N of the heterocycle of 5-amino-1，3，4-thiadiazole-2-thio.The structureswere characterized by1H NMR，13C NMR，IR and elemental analysis.

1，3，4-thiodiazole;derivative;synthesis

O626.25

A

1005-1511(2014)02-0158-06

2013-10-14;

2013-12-26

李文有(1969-)，男，漢族，甘肅天水人，副教授，主要從事藥物中間體的合成研究。E-mail:jqzylwy@163.com