奧氮平與無(wú)抽搐電休克治療女性躁狂發(fā)作的隨機(jī)對(duì)照研究

羅 炯王 雪 姜 瑋 趙 茜 史曉寧 王 剛

奧氮平是目前研究最多的用于急性躁狂發(fā)作的非典型抗 精神病藥。臨床前藥理學(xué)研究顯示，奧氮平對(duì)多巴胺能、5羥色胺能、毒覃堿能、α1腎上腺素能及組胺能系統(tǒng)具有顯著的活性，具有快速鎮(zhèn)靜作用，可以快速加量，具有良好的安全性和耐受性。奧氮平已被美國(guó)、歐洲及中國(guó)的食品與藥物管理部門(mén)批準(zhǔn)用于急性躁狂發(fā)作治療。且有研究報(bào)道奧氮平不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，可以首劑一次性達(dá)到藥物的治療量，從而達(dá)到控制急性躁狂的目的［1］。

奧氮平?jīng)_擊治療控制急性躁狂發(fā)作的文獻(xiàn)報(bào)道不多，各項(xiàng)研究的給藥方法各不相同［2-3］。無(wú)抽搐電休克治療(MECT)可以快速改善急性躁狂發(fā)作的癥狀［4］，但禁忌證較多。國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有奧氮平?jīng)_擊療法與目前臨床最有效的無(wú)抽搐電休克治療進(jìn)行對(duì)照的研究。因此，我們提出了奧氮平?jīng)_擊療法:滿(mǎn)負(fù)荷量起始、短期內(nèi)高劑量，用于控制急性躁狂發(fā)作。研究奧氮平?jīng)_擊療法對(duì)急性躁狂發(fā)作的療效和安全性，探索一種安全、有效、符合快速綜合治療要求的治療急性躁狂發(fā)作的新方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 為2012年1月－2013年12月我院住院治療的女性患者。入組標(biāo)準(zhǔn):符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM－Ⅳ)躁狂發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～60周歲;楊氏躁狂量表(YMRS)≥20分;獲取患者及監(jiān)護(hù)人的書(shū)面知情同意。排除有嚴(yán)重軀體疾病影響用藥者;伴有其它精神疾病、酒依賴(lài)和物質(zhì)濫用者;嚴(yán)重自傷、自殺傾向和極度沖動(dòng)者;隨機(jī)前1個(gè)月內(nèi)合并使用過(guò)抗精神病藥長(zhǎng)效制劑或3月內(nèi)有電休克治療史者;有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室或心電圖異常者;對(duì)奧氮平過(guò)敏、耐受性差或無(wú)效者;存在MECT禁忌證者;妊娠或哺乳期婦女。中止標(biāo)準(zhǔn):療效不佳，出現(xiàn)明顯沖動(dòng)、自傷或傷人的緊急危險(xiǎn);依從性差無(wú)法按方案給藥者;受試者撤回知情同意;安全性原因。奧氮平組25例患者有1例因受試者要求退出試驗(yàn)脫落，MECT組25例患者有1例因明顯的記憶力減退脫落。采用期望最大化算法(EM)處理缺失值，其余48例收集完整資料。奧氮平組25例，年齡(34.64±11.81)歲，受教育年限(11.64 ±3.04)年;基線 YMRS 總分(36.76 ±7.94)。MECT 組25 例，年齡(36.08 ±12.47)歲;受教育年限(10.68±3.13)年;基線 YMRS總分(34.44 ±6.85)。各項(xiàng)指標(biāo)兩組之間均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 方法 本研究共入組50例患者，按照1:1的比例隨機(jī)分為兩組。①奧氮平組:第1天首劑20mg，晚8點(diǎn)頓服，如興奮狀態(tài)未能控制，間隔4h以上允許加服10 mg，24h內(nèi)總量不超過(guò)30mg，此后依據(jù)患者耐受情況調(diào)整到15～30mg/d。試驗(yàn)藥品:奧氮平(商品名:再普樂(lè)，5 mg/片，美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn));②MECT組:在第1天，第2天，第3天，第5天，第7天，第9天，共行6次MECT，之后口服奧氮平15～30mg/d治療;③合并用藥:研究期間不允許使用其他抗精神病藥物、抗抑郁劑及心境穩(wěn)定劑;允許使用勞拉西泮(≤3mg/d)口服治療焦慮癥狀，但不應(yīng)在精神檢查前8h以?xún)?nèi)用藥;如果出現(xiàn)錐體外系癥狀，允許使用鹽酸苯海索(≤6mg/d)，不允許預(yù)防性使用抗錐體外系反應(yīng)藥物;嚴(yán)重失眠者夜間可小劑量使用苯二氮卓類(lèi)藥物及非苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物。

觀察指標(biāo):有1名獨(dú)立的盲態(tài)評(píng)分員進(jìn)行評(píng)分。①療效評(píng)價(jià):在基線、第 1、3、6、9、14、21 天進(jìn)行 YMRS 評(píng)定。從基線到終點(diǎn)的YMRS總分減分率≥50%判定為有效。終點(diǎn)的YMRS總分≤12分判定為痊愈;②安全性評(píng)定:在各訪視點(diǎn)監(jiān)測(cè)生命體征，用不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定不良反應(yīng);在基線和第21天進(jìn)行血常規(guī)，尿常規(guī)，血生化，甲狀腺功能及心電圖檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 采用SPSS 19.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，人口學(xué)資料及基線量表分呈正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析。采用重復(fù)測(cè)量的方差分析比較兩組治療前后評(píng)分變化及組間差異。兩組在各個(gè)時(shí)點(diǎn)的減分率比較，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)。對(duì)有效率和痊愈率的比較采用卡方檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，α =0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前后YMRS分值比較 采用重復(fù)測(cè)量的方差分析比較，結(jié)果顯示，奧氮平組治療后YMRS總分顯著下降(F=274.7，P＜0.01)，MECT 組治療后 YMRS 總分也顯著下降(F=350.9，P＜0.01)。兩組組間比較無(wú)顯著差異(F=2.0，P=0.163)，見(jiàn)表 1。

表1兩組治療前后YMRS總分比較()

表1兩組治療前后YMRS總分比較()

注:正態(tài)分布，采用重復(fù)測(cè)量的方差分析

分 組 基線 1天 3天 6天 9天 14天 21天奧氮平組 36.76 ±7.94 35.88 ±7.79 30.68 ±7.90 24.52 ±7.82 20.76 ±8.66 16.48 ±5.17 10.72 ±3.98 MECT 組 34.44 ±6.85 33.24 ±6.91 27.00 ±8.48 22.24 ±7.14 18.20 ±6.19 13.44 ±4.45 8.12 ±2.96

2.2 治療前后YMRS總分減分率比較 兩組在各個(gè)時(shí)點(diǎn)的 YMRS總分減分率均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2兩組治療后YMRS總分減分率比較()

表2兩組治療后YMRS總分減分率比較()

注:△為正態(tài)分布，數(shù)值為，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);▽為非正態(tài)分布，數(shù)值為M中位數(shù)，采用秩和檢驗(yàn)

分 組 1天 3天 6天 9天 14天 21天奧氮平組 0▽ 16.0±14.4△ 33.3±16.6△ 44.3±17.5△ 56.8±18.8△ 72.6±18.4△MECT 組 0▽ 22.8 ±13.1△ 36.0 ±13.4△ 47.5 ±12.7△ 61.4 ±15.5△ 76.7 ±15.9△T/Z 1.32 1.76 0.62 0.72 0.92 0.84 P 0.186 0.085 0.537 0.475 0.362 0.407

2.3 兩組治療終點(diǎn)的有效率及痊愈率比較 奧氮平組有效21例，MECT組有效23例，兩組間無(wú)顯著性差異(χ2=0.758，P＞0.05);奧氮平組痊愈18例，MECT組痊愈19例，兩組間也無(wú)顯著性差異(χ2=0.104，P＞0.05)。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 奧氮平組主要不良反應(yīng)發(fā)生率從高到低依次為:嗜睡(20%)、體重增加(20%)、口干(16%)、便秘(12%)、頭暈(8%);MECT組依次為:記憶力減退(32%)、惡心(24%)、頭暈(12%)、發(fā)熱(8%)，MECT 組有 1例記憶力減退退出研究，其他不良反應(yīng)均為輕度。治療前、后TESS總分兩組間比較差異均無(wú)顯著性(P＞0.05)。治療前后兩組血常規(guī)，尿常規(guī)，血生化，甲狀腺功能及心電圖均無(wú)明顯異常改變。

3 討論

抗精神病藥物治療躁狂發(fā)作有效，可單獨(dú)用藥或與其他藥物合并使用。由于許多抗躁狂藥起效慢，缺乏快速鎮(zhèn)靜效果和抗精神病作用，處于嚴(yán)重興奮狀態(tài)或伴精神病性癥狀的急性躁狂發(fā)作患者常常需要聯(lián)合使用抗精神病藥或者苯二氮卓類(lèi)藥物。典型抗精神病藥如氯丙嗪，氟哌啶醇等對(duì)急性躁狂發(fā)作有效，但其不足是躁狂控制后易發(fā)生抑郁，耐受性和依從性較差，對(duì)維持期治療有不良影響。非典型抗精神病藥物已經(jīng)成為治療躁狂的一線藥物。其較好的抗躁狂效果，起效迅速，而不良反應(yīng)少，用藥安全性更高，患者依從性更好［5-6］。

本研究結(jié)果顯示，奧氮平?jīng)_擊治療急性躁狂發(fā)作有效，總體療效與MECT相當(dāng)。Ana分析了1076例使用奧氮平治療的躁狂發(fā)作患者，其中313例奧氮平單藥治療，763例奧氮平聯(lián)合其他藥物，隨訪2年，結(jié)果顯示臨床癥狀明顯改善，安全性好［7］。

在本研究中，大多數(shù)受試者對(duì)奧氮平能很好耐受。期間未發(fā)生死亡或嚴(yán)重不良事件，且兩組之間不良事件的總發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。奧氮平最常見(jiàn)的不良事件主要是嗜睡、體重增加、口干、便秘、頭暈等。這些不良事件在奧氮平治療的受試者中都曾有報(bào)道［8］。MECT較易引起記憶力減退、惡心、頭暈及發(fā)熱與既往研究類(lèi)似［9］。兩組不良反應(yīng)較輕，治療后化驗(yàn)檢查未見(jiàn)明顯異常，耐受性較好。

MECT是利用短暫適量的電流刺激大腦，引起病人意識(shí)喪失，皮層廣泛性腦電發(fā)放和全身性抽搐，腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)生一系列改變，以達(dá)到治療精神障礙的一種方法。目前對(duì)傳統(tǒng)電痙攣治療進(jìn)行改良，在治療前做靜脈麻醉并給予適量的肌肉松弛劑，因此病人在治療過(guò)程中無(wú)明顯的抽搐發(fā)作，清醒后無(wú)恐懼感。在本世紀(jì)初，MECT治療技術(shù)開(kāi)始逐漸廣泛應(yīng)用于臨床。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于躁狂、焦慮、激越、精神運(yùn)動(dòng)性興奮、藥物治療效果不明顯以及對(duì)藥物不能耐受的患者，MECT是最有效的治療手段。然而MECT的禁忌證較多，包括:心臟功能不穩(wěn)定、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重高血壓、新發(fā)腦梗塞、腦出血、腦腫瘤及顱內(nèi)壓升高、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病者、青光眼、視網(wǎng)膜脫離、嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松和骨折等。幾乎所有患者接受MECT治療后都會(huì)出現(xiàn)程度不等的記憶損傷，通常在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)逐漸恢復(fù)，但也有持續(xù)數(shù)年之久的［9-10］。

綜上所述，本研究表明奧氮平?jīng)_擊療法對(duì)急性躁狂發(fā)作療效可靠，安全性高，可作為躁狂發(fā)作的治療選擇。本研究單一選取女性患者，減少了性別不同而產(chǎn)生的差異。也存在一些不足，入組的患者處于急性躁狂發(fā)作期，合作性較差，未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)知測(cè)查，不能提供記憶力受損的量化指標(biāo)，在今后的臨床研究中，將進(jìn)一步細(xì)化評(píng)估指標(biāo)，以便得出更客觀的結(jié)論。

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