調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合PC化療方案治療局部晚期肺腺癌的效果觀察

張光林，王旭東，蔣 慧，陳 曦

(黃石市中心醫(yī)院普愛(ài)院區(qū)，湖北黃石435000)

目前，肺癌已成為我國(guó)惡性腫瘤的首位死因［1，2］，腺癌已占據(jù)我國(guó)城市肺癌的近 60%［3］。大多數(shù)肺腺癌患者在確診時(shí)已伴有局部或遠(yuǎn)處擴(kuò)散;30%～40%的患者在確診時(shí)已是局部晚期，預(yù)后極差，1年生存率約為10%。目前，同期放化療是局部晚期肺腺癌的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但方案的選擇仍無(wú)定論。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦依托泊苷+順鉑(EP方案)方案作為局部晚期肺腺癌同步化療首選方案之一。但研究認(rèn)為，培美曲賽+順鉑(PC 方案)治療肺腺癌療效優(yōu)于 EP 方案［4，5］，且不良反應(yīng)輕微;但其與調(diào)強(qiáng)放療同時(shí)治療局部晚期肺腺癌的療效如何，國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。本研究觀察調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合PC方案治療局部晚期肺腺癌的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月～2012年7月經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診、不能手術(shù)或腫瘤不可切除(包括拒絕手術(shù))的肺腺癌患者100例，男51例、女49例，年齡32～70歲，均為初治患者。參照AJCC第7版標(biāo)準(zhǔn)，ⅢA期44例、ⅢB期56例;ECOG評(píng)分0分56例，1分45例;腫瘤位于肺上部46例，肺中下部54例。排除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)期生存時(shí)間＜6個(gè)月，有中重度慢性阻塞性肺疾病或FEV1＜預(yù)計(jì)值60%，合并其他嚴(yán)重疾病者。患者血常規(guī)、肝腎功能均正常。隨機(jī)分為P組52例、E組48例，兩組性別、年齡等一般資料均具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者治療前先完成以下檢查:常規(guī)病史及體檢、骨ECT、胸腹部CT、腦MRI、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、免疫功能、肺功能、動(dòng)脈血?dú)狻７暖熀突熅碞CCN治療指南進(jìn)行。P組給予PC方案+調(diào)強(qiáng)放療治療，E組給予EP方案+調(diào)強(qiáng)放療治療。

1.2.1.1 調(diào)強(qiáng)放療

1.2.1.1.1 體位固定和 CT掃描 兩組采用常規(guī)CT定位，患者取仰臥位，雙手抱頭，在常規(guī)CT機(jī)下做熱塑胸體模固定，三維激光燈確定定位參考點(diǎn)，標(biāo)記于體模。定位時(shí)采用定位專用平板床，螺旋CT增強(qiáng)掃描，掃描電壓140 kV，電流200 mA，掃描范圍包括胸廓入口至肋膈角水平，掃描層厚為0.5cm。掃描所得CT圖像上傳至VARIAN Eclipse 6.5調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃系統(tǒng)。

1.2.1.1.2 靶區(qū)勾畫及處方劑量要求 按照國(guó)際輻射單位與測(cè)量委員會(huì)ICRU50號(hào)和62號(hào)報(bào)告，在工作站的CT圖像上逐層勾畫靶體積。肺窗窗寬1 600 HU、窗位600 HU，縱隔窗窗寬400 HU、窗位20 HU。大體腫瘤體積(GTV)包括CT上所顯示的肺部腫瘤以及縱隔和鎖骨上區(qū)陽(yáng)性淋巴結(jié)(淋巴結(jié)短徑≥10 mm);臨床靶體積(CTV)為縱隔或鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)外放6 mm、肺部原發(fā)灶外放8 mm;計(jì)劃靶體積(PTV)包括CTV加上器官運(yùn)動(dòng)的范圍以及擺位誤差，由CTV外放10～15 mm獲得。勾畫包括脊髓、食管、心臟、正常肺、肝臟、腎臟、胃等主要鄰近危及器官。均未行淋巴引流區(qū)的預(yù)防性照射。處方劑量:95%PTV 總量達(dá)60 Gy，2 Gy/d，5次/周。根據(jù)各危及器官與原發(fā)腫瘤間位置距離，參照其最大耐受劑量設(shè)定危及器官劑量限制:肺V20(正常肺組織用接受20 Gy照射體積占全肺體積百分比)＜30%、心臟V40＜50%、脊髓＜45 Gy、食管V55＜50%和肺平均受照劑量(MLD)＜16 Gy。采用劑量直方圖(DVH)對(duì)靶體積及敏感器官的受照劑量和體積進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2.1.1.3 放療設(shè)備及計(jì)劃系統(tǒng) 患者均采取均勻劑量的調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)，放療設(shè)備采用美國(guó)瓦里安23EX直線加速器，該加速器配有40對(duì)多葉光柵、VARIAN Eclipse 6.5調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃系統(tǒng)和VARIS網(wǎng)絡(luò)管理系統(tǒng)，網(wǎng)絡(luò)管理系統(tǒng)嚴(yán)格控制治療實(shí)施，均采用6MV-X線，根據(jù)靶區(qū)需要設(shè)5～7野照射。

1.2.1.2 化療 兩組化療均在放療第1天開(kāi)始。P組:培美曲塞500 mg/m2，第1天靜滴;培美曲賽給藥結(jié)束30 min后，再給予順鉑75 mg/m2，21 d為1個(gè)療程;首次化療前7 d每天肌注維生素B121 000 μg，口服葉酸 400 μg;培美曲賽給藥前 1 d、當(dāng)天、后1 d口服地塞米松9 mg。E組:順鉑50 mg/m2，第1、8天靜滴;依托泊苷50 mg/m2，第1～5天靜滴;28 d重復(fù)。每組放療期間共化療2個(gè)周期，化療共完成4個(gè)周期。均給予止吐、護(hù)肝、水化等常規(guī)處理。兩組同步放化療后如病情進(jìn)展，給予后續(xù)治療，包括二線化療、吉非替尼和(或)厄羅替尼靶向治療等。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療前后及隨訪中均進(jìn)行胸部CT檢查。近期療效按照4次化療后1～2個(gè)月胸部CT影像學(xué)顯示腫瘤變化及REIST實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。CR、PR 為有效。

1.2.3 不良反應(yīng) 治療期間每周復(fù)查血常規(guī)，每2周復(fù)查肝腎功能、血電解質(zhì)及心電圖，詳細(xì)記錄骨髓、肺部、胃腸、食管等部位不良反應(yīng)發(fā)生情況。放療不良反應(yīng)分級(jí)采用RTOG放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)?；煵涣挤磻?yīng)分級(jí)采用WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 隨訪 治療開(kāi)始日作為隨訪起始日，治療結(jié)束2 a內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，隨診內(nèi)容包括病史和體檢、胸部 CT、腹部彩超、血常規(guī)，根據(jù)需要行腦MRI、骨掃描、支氣管鏡、腹部 CT及 PET/CT等檢查。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

90例(P組46例、E組44例)按計(jì)劃完成治療。10例(P組6例、E組4例)未完成第4次化療，6例因4級(jí)骨髓抑制;4例因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中2例給予二線化療，1例EGFR檢測(cè)陽(yáng)性、給予吉非替尼治療，1例放棄治療。

2.1 近期療效比較 P組 CR 15例(34.1%)、PR 21 例(47.7%)、SD 4 例(9.0%)、PD 4 例(9.0%)，總有效率81.8%;E 組CR 11例(23.9%)、PR 17例(36.9%)、SD 8 例(17.3%)、PD 10 例(21.7%)，總有效率60.8%;兩組總有效率比較，P ＜0.05。

2.2 中位生存率比較 兩組無(wú)治療相關(guān)死亡病例。中位隨訪期為17個(gè)月(4～30個(gè)月)，末次隨訪時(shí)間為2013年11月30日，隨訪率100%。P組和E組2年生存率分別為63.6%(28/44)和58.6%(27/46)(P＞0.05)。P、E兩組 2年局部無(wú)進(jìn)展生存率(LPF)分別為 59.1%(26/44)和 52.1%(24/46);2年無(wú)區(qū)域進(jìn)展生存率(RPF)分別為45.4%(20/44)和45.6%(21/46);2年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMF)分別為 40.9%(18/44)和 41.3%(19/46);兩組LPF、RPF、DMF 比較，P 均 ＞0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組不良反應(yīng)比較［例(%)］

3 討論

單純放射治療的肺癌患者其5年生存率僅5%～10%［7］。調(diào)強(qiáng)放療可提高局部腫瘤劑量，進(jìn)而提高局部控制率，增加療效［8］。近年來(lái)，新的化療藥物不斷涌現(xiàn)，化療效果也不斷提高。但是，單純化療或放療后大多數(shù)肺癌患者依舊不能治愈，局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處擴(kuò)散是治療失敗的主要原因。研究認(rèn)為，同期放化療已成為局部晚期肺腺癌的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療模式［9，10］，但同步放化療中更優(yōu)的化療方案正在探索中。

培美曲賽是目前治療肺腺癌最有效且不良反應(yīng)較輕的化療藥物［11］，其作用機(jī)制是通過(guò)阻斷嘧啶與嘌呤合成酶使細(xì)胞分裂阻滯在S期，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用［12］，對(duì)肺癌的總有效率達(dá)30% ～50%［13］。因此，培美曲塞+順鉑目前已被美國(guó)和歐洲推薦為非鱗非小細(xì)胞肺癌患者局部晚期和遠(yuǎn)處擴(kuò)散患者的一線用藥。有研究報(bào)道，放化同步治療Ⅲ期肺腺癌總有效率為70.0%，EP方案與放療同步治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的有效率為62%～92%［14］。本研究結(jié)果也表明，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合PC方案治療局部晚期肺腺癌的近期療效優(yōu)于調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合EP方案。隨訪結(jié)果顯示，P組和E組2年生存率、LPF、RPF、DMF比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能與樣本量不足有關(guān)。兩組不良反應(yīng)均以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，只有少數(shù)Ⅲ級(jí)反應(yīng)，均可耐受，兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

文獻(xiàn)報(bào)道，局部晚期肺腺癌同步放化療時(shí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)放射性食管炎的發(fā)生率為14% ～37%［15］。但是多數(shù)研究采用的是常規(guī)放射治療技術(shù)。本組Ⅲ～Ⅳ級(jí)放射性食管炎的發(fā)生率為3.3%，低于同類報(bào)道。原因是本研究采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，精確放射治療較常規(guī)放射治療減少了食管等正常組織和器官的受照射劑量，可保護(hù)周圍正常組織。有研究報(bào)道，同步放化療時(shí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率為22.7% ～33.3%［16］。本研究P組Ⅰ ～Ⅱ級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率為20.4%，E組為21.7%，均低于相關(guān)報(bào)道。除與放射性食管炎原因相同外，還與我們積極進(jìn)行抗生素的預(yù)防性應(yīng)用，從而減少粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，進(jìn)而避免合并嚴(yán)重感染有關(guān)。此外，兩組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)培美曲塞聯(lián)合順鉑作為一種低毒、耐受性好的同步化療方案，可安全地應(yīng)用于局部晚期肺腺癌治療。

總之，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合PC化療方案治療局部晚期肺腺癌的近期療效優(yōu)于調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合EP化療方案，且不良反應(yīng)輕，臨床可耐受，建議臨床推廣應(yīng)用。

［1］Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008［J］.Int J Cancer，2010，127(12):2893-2917.

［2］Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010［J］.CA Cancer J Clin，2010，60(5):277-300.

［3］Alberg AJ，F(xiàn)ord JG，Samet JM，et al.Epidemiology of lung cancer:ACCP evidence-based clinical practice guidelines［J］.Chest，2007(132):29-55.

［4］Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.PhaseⅢ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(21):3543-3551.

［5］ScagliottiG，Brodowicz T，Shepherd FA，et al.Treatment-By-histology interaction ana lyses in three phaseⅢtrials show superiority of pemetrexed in non-squamous non-small cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2011，6(1):64-70.

［6］張光林，章龍珍.調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合PC化療方案治療局部晚期肺腺癌的療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2012，52(38):35-37.

［7］Cox JD，Azarnia N，Byharrd RW，et al.N2(clinical)non-small cell lung cancer:prospective trials of radiation therapy with total dose 60 Gy by the RTOG［J］.Int J Radiat Oncol Bioi Phys，1991，20(1):7-12.

［8］吳開(kāi)良，蔣國(guó)良，廖源，等.非小細(xì)胞肺癌三維適形放射治療臨床Ⅰ和Ⅱ期劑量遞增試驗(yàn)結(jié)果分析［J］.中華放射腫瘤雜志，2003，12(2):10-13.

［9］Yamamoto N，Nakagawa K，Nishmura Y，et al.PhaseⅢ study comparing second-and third-generation regiments with concurrent thoracic radiotherapy in patients with un-resectable stageⅢNonsmall Cell Lung Cancer:west Japan thoracic oncology group WJTOG0105［J］.J Clin Oncol，2010，28(23):3739-3745.

［10］O'Rourke N，Roque I，F(xiàn)iguls M，et al.Concurrent chemo-radiotherapy in non-small cell lung cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010，16(6):140-146.

［11］Zinner RG，Novello S，PengG，et al.Comparison of patient outcomes according to histoogy among pemetrexed-treated patients with stageⅢB/Ⅳ non-small cell lung cancer in two phase trialsⅡ［J］.Clin Lung Cancer，2010，1(2):126-131.

［12］李樹(shù)婷，馬飛，孫燕.抗腫瘤代謝新藥——培美曲賽［J］.癌癥進(jìn)展雜志，2005，3(5):471-476.

［13］宋啟斌，胡德勝，徐利明，等.三維適形放療配合化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌［J］.中華腫瘤雜志，2002，11(3):174-176.

［14］Lau D，Leigh B，Gandara D，et al.Twice-weekly paclitaxel and weekly carboplatin with concurrent thoracic radiation followed by carboplatin/paclitaxel consolidation for stageⅢ non-small-cell lung:a california cancer consortium phaseⅡtrial［J］.J Clin Oncol，2001，19(2):442-447.

［15］Fournel P，Robinet G，Thomas P，et al.Randomized phaseⅢ trial of sequential chemo-radiotherapy compared with concurrent chemo-radiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(25):5910-5917.

［16］Zatloukal P，Petruzelka L，Zemanova M，et al.Concurrent venus sequential chemo-radiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer:a randomized study［J］.Lung Cancer，2004，46(1):87-98.