α放射核素靶向治療研究進(jìn)展

李明起，潘俊男，段玉春，鄧啟民,3，王邦金

(1.成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，四川 成都 610041； 2.成都市放射性藥物工程技術(shù)研究中心，四川 成都 610041； 3.四川大學(xué) 生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)疾病治療理念的不斷更新，腫瘤治療向靶向治療發(fā)展。除了靶向化療藥物外，放射性核素靶向治療愈來(lái)愈得到腫瘤臨床醫(yī)學(xué)的重視。適合于腫瘤靶向治療的核素主要有β放射核素和α放射核素，因β放射核素比α放射核素更易獲得而研究較多，如90Y。但β射線是低線性能量轉(zhuǎn)換(LET)射線，對(duì)細(xì)胞的殺傷力較弱[1-2]；β射線在生物組織中的射程為1 mm～10 mm，對(duì)于微小病灶和非實(shí)體瘤，因病灶或細(xì)胞的直徑遠(yuǎn)小于β射線的射程，β粒子的部分能量會(huì)釋放到周圍正常組織而不是在病灶或腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)帶來(lái)較大的毒副作用[3]。Larsen等[4]通過(guò)放射劑量測(cè)定法表明，α粒子放射體作為親骨物質(zhì)比β-粒子放射體優(yōu)勢(shì)明顯。即當(dāng)放射源位于骨表面時(shí)，較短射程的α放射體引起較少的骨髓輻射。在該研究中將兩個(gè)α放射二磷酸酯骨探查劑與兩個(gè)具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和骨親和力的β放射化合物相比較, 結(jié)果表明，α放射體與β放射體相比骨表面與骨髓劑量比高3倍，α放射骨探查劑比β放射化合物更具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)檩椛鋭┝磕軌蚋鼜?qiáng)的濃縮至骨表面(見(jiàn)圖1)。與β放射核素相比，α放射核素射線能量高(25 keV/μm～230 keV/μm)、射程短(40 μm～85 μm)、對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷力強(qiáng)，而對(duì)正常組織影響小[5]。正因?yàn)棣练派浜怂鼐哂幸陨蟽?yōu)勢(shì)，近年來(lái)，已經(jīng)成為放射性藥物研究熱點(diǎn)。2013年，第1個(gè)α放射核素類藥物Xofigo(223RaCl2注射液)已經(jīng)在美國(guó)和歐盟上市，在臨床上具有較好的療效，從而進(jìn)一步激發(fā)了科學(xué)家對(duì)其他α放射核素類藥物的研究興趣。

α放射核素的種類較多，其都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。多數(shù)α放射核素的純化較困難，大部分α放射核素的半衰期(過(guò)短或過(guò)長(zhǎng))都不適合用于醫(yī)學(xué)用途。目前報(bào)道適合于治療用α放射核素主要有223Ra、225Ac、213Bi、211At、212Bi、149Tb、227Th[7]等，其中223RaCl2已于2013年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療伴骨轉(zhuǎn)移而無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌，幾種適合治療的α放射核素性質(zhì)列于表1。

本文主要介紹了以上核素的來(lái)源制備及用于腫瘤靶向治療的最新進(jìn)展，對(duì)存在的問(wèn)題、現(xiàn)狀及臨床應(yīng)用前景進(jìn)行了簡(jiǎn)要的探討。

圖1 α粒子放射體與β粒子放射體治療作用示意圖[6]Fig.1 The therapeutic effect of α-particle emitters and β-particle emitters

核素半衰期來(lái)源母體射程/μm能量/MeV223Ra11.4 d發(fā)生器227Ac435.54,5.61, 5.71, 5.75 225Ac10.0 d發(fā)生器229Th485.82,6.34,7.07,5.86,8.35213Bi45.6 min發(fā)生器225Ac818.5211At7.21 h回旋加速器209Bi655.87, 7.45 212Bi60.5 min發(fā)生器224Ra706.05,6.09,8.78149Tb4.12 h回旋加速器142Nd或141Pr283.97227Th18.7 d發(fā)生器227Ac496.15

1 幾種重要α放射性核素靶向治療進(jìn)展

1.1 223Ra靶向治療

223Ra(T1/2=11.4 d)為天然235U衰變系列中的成員，其半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，適合于運(yùn)輸及治療。223Ra通過(guò)6階段衰減為短壽命子體，最后衰變?yōu)榉€(wěn)定207Pb，主要發(fā)射α 射線，同時(shí)還有不同能量和比例的β射線和γ射線。223Ra的制備以227Ac為源，227Ac發(fā)生β衰變?yōu)?27Th，227Th發(fā)生α衰變?yōu)?23Ra(見(jiàn)圖2)。227Ac主要由中子輻照226Ra來(lái)制備，通過(guò)反應(yīng)226Ra(n，γ)227Ra，生成的227Ra發(fā)生β衰變?yōu)?27Ac。

圖2 223Ra生成及衰變鏈Fig.2 The generation and decay chain of 223Ra

223Ra與鈣同族，可以模擬鈣并且在骨更新增多的部位，例如骨轉(zhuǎn)移部位，與骨礦物質(zhì)羥基磷灰石形成復(fù)合物。223Ra發(fā)射的高線性能量轉(zhuǎn)移射線(80 keV/μm)可引起鄰近細(xì)胞的雙鏈DNA斷裂，進(jìn)而對(duì)骨轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抗腫瘤作用。223Ra發(fā)射α粒子的射程短(不到10個(gè)細(xì)胞直徑)，能夠最大限度地減少對(duì)周圍正常組織的傷害[8]。與其他α核素相比，223Ra具有如下優(yōu)勢(shì)：(1)223Ra具有較長(zhǎng)的半衰期，在發(fā)生衰變之前大部分的223Ra將從軟組織中去除可降低骨與軟組織的吸收劑量比。(2) 較長(zhǎng)的半衰期可使223Ra與骨表面結(jié)合牢固，大大降低其和子體的易位，降低對(duì)正常組織的毒性。(3) 來(lái)自223Ra的較短半衰期子體219Rn(T1/2=4 s)，可以使來(lái)自223Ra的子體核素具有較少的易位。因此，223Ra是一種具有較低毒性的α放射治療核素[9]。

223Ra是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床治療的α靶向治療核素，223RaCl2注射液于2013年5月和11月，分別由美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)和歐盟藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)上市，用于治療伴有骨轉(zhuǎn)移癥狀并無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)，商品名為Xofigo。

223RaCl2的I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在最高劑量下也未見(jiàn)明顯的毒副作用[10]。而在以安慰劑作為對(duì)照組的II期臨床試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)CRPC骨轉(zhuǎn)移患者對(duì)223RaCl2的耐受性良好，未見(jiàn)明顯的血液毒副反應(yīng)，并且在223RaCl2治療組中CRPC患者的血BAP 及PSA 下降明顯，同時(shí)中位OS ( 65周vs 46周) 及2年生存率( 30% vs 13% ) 明顯延長(zhǎng)[11]。

Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入人群為去勢(shì)抵抗的前列腺癌患者，有兩處或以上的骨轉(zhuǎn)移，一組615例， 用223RaCl2治療，一組307例，用安慰劑治療，比較這兩組的療效。223RaCl2組的中位OS是14.9 個(gè)月，安慰劑組是11.3 個(gè)月。使用223RaCl2患者的副作用很小。數(shù)據(jù)顯示[12]，223RaCl2與安慰劑相比，可以減低30.5%的死亡率，骨骼并發(fā)癥的發(fā)生推遲了6個(gè)月，同時(shí)改善了患者的生活質(zhì)量。以上結(jié)果提示，223RaCl2治療有可能成為去勢(shì)抵抗的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的一個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

1.2 225Ac靶向治療

225Ac(T1/2=10 d)由長(zhǎng)壽命的229Th(T1/2=7 430 y)衰變而來(lái)(見(jiàn)圖3)。225Ac在衰變過(guò)程中產(chǎn)生三種短半衰期α子體核素，分別為221Fr(T1/2=4.9 min，Eα=6.458 MeV)、217At(T1/2=32.3 ms，Eα=7.202 MeV)、213Bi(T1/2=45.59 min，Eα=8.537 MeV)。因此225Ac也可以作為213Bi的母體核素吸附到樹(shù)脂上制成225Ac/213Bi發(fā)生器[13]。225Ac價(jià)格非常昂貴，來(lái)源有限，只能維持少量的臨床研究。美國(guó)橡樹(shù)嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室每?jī)蓚€(gè)月能提供180 MBq～2 200 MBq的225Ac，主要是從233U衰變的229Th中提取225Ac，由于229Th資源有限，從而限制了225Ac的產(chǎn)量[14]。德國(guó)Karlsrhue超鈾元素研究所和俄羅斯物理和動(dòng)力工程研究院可生產(chǎn)225Ac，生產(chǎn)方法與美國(guó)類似，也是從229Th中提取225Ac[14]。

圖3 225Ac和213Bi生成及衰變鏈Fig.3 The generation and decay chain of 225Ac and 213Bi

225Ac每次衰變可釋放四個(gè)α粒子和兩個(gè)β粒子，因而較其他α核素的細(xì)胞毒性更強(qiáng)。但由于225Ac在體內(nèi)并不能主動(dòng)靶向作用于某個(gè)組織，因此需要選用合適的雙功能偶聯(lián)劑將其與合適的載體穩(wěn)定地連接，并將225Ac標(biāo)記物準(zhǔn)確地輸送至靶細(xì)胞。但釋放的α發(fā)射子體引起的腎臟輻射毒性是一個(gè)嚴(yán)峻的問(wèn)題[15]。225Ac在體內(nèi)的毒性很強(qiáng)，靜脈注射225Ac后，其主要沉積于肝臟、骨、腎和心臟，清除速率非常慢，注射6個(gè)月后，體內(nèi)仍殘留50%的劑量。為了降低225Ac在體內(nèi)的毒性，需要選擇合適的偶聯(lián)劑，增加體內(nèi)清除速率。最早應(yīng)用的偶聯(lián)劑有EDTA、DTPA和PEPA，均可降低225Ac在各器官內(nèi)的沉積，但器官毒性水平仍然很高，特別是肝臟。近年來(lái)合成出一類新的偶聯(lián)劑HEHA，既可與225Ac穩(wěn)定結(jié)合，且體內(nèi)清除速率很快，各器官的沉積較低[16]。

McDevitt等[17]的體外實(shí)驗(yàn)表明，225Ac能以比213Bi低1 000倍的劑量殺死多種癌細(xì)胞。HuM195為人源化抗CD-33單抗林妥珠單抗，能靶向于骨髓白血病細(xì)胞，具有一定的抗急性骨髓白血病(AML)活性。Joseph等[18]將225Ac標(biāo)記的單抗HuM195藥物用于急性骨髓白血病的Ⅰ期臨床研究，以評(píng)價(jià)藥物對(duì)人體的藥效、劑量及其安全性等。18位患者參與研究，評(píng)價(jià)了18.5 kBq/kg(n=3)、37 kBq/kg(n=4)、74 kBq/kg(n=3)、111 kBq/kg(n=6)和148 kBq/kg(n=2)幾個(gè)225Ac劑量水平，未見(jiàn)急性毒性反應(yīng)，在1位劑量為111 kBq/kg和2位劑量為148 kBq/kg的患者中觀察到劑量限制毒性(骨髓抑制持續(xù)35 d以上；膿毒病死亡)；骨髓外毒性僅限于短暫的肝功能異常；平均5個(gè)月的隨訪未發(fā)現(xiàn)放射性腎炎；通過(guò)γ計(jì)數(shù)儀分析了血漿藥代動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)呈兩相代謝動(dòng)力學(xué)，α粒子和β粒子的血漿平均半衰期分別為1.9 h和35 h。16位患者中有10位的外周血癌細(xì)胞被消除，15位患者中有10位的骨髓癌細(xì)胞減少33%以上，由以上結(jié)果可看出，225Ac標(biāo)記的單抗HuM195用于人體的安全劑量為111 kBq/kg，所有劑量水平均有抗白血病的活性。

F3是一種血管腫瘤歸巢肽，連接在腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞表面的核仁上，可以內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞核，將F3與225Ac穩(wěn)定結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)靶向傳遞225Ac進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。Markus等[19]進(jìn)行了225Ac-DOTA-F3對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移癌的體內(nèi)外研究，體外研究顯示225Ac-DOTA- F3的ID50為1.8 μCi/L，選擇6×50 nCi的225Ac-DOTA-F3進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，225Ac-DOTA-F3能控制腫瘤生長(zhǎng)，與對(duì)照組相比，可增加患腹膜轉(zhuǎn)移癌小鼠的存活率，副作用主要表現(xiàn)為部分腎臟纖維化。

Franziska等[20]研究了225Ac標(biāo)記生長(zhǎng)抑制素受體對(duì)大鼠胰腺腺泡癌細(xì)胞(AR42J)的作用，結(jié)果顯示，225Ac-DOTATOC能引起腫瘤細(xì)胞DNA雙鍵斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

1.3 213Bi靶向治療

213Bi(T1/2=45.6 min)為225Ac衰變子體(見(jiàn)圖3)，其α射線的能量為8.5 MeV，是所有可用于放射治療的α核素中半衰期最短的核素。另外，由于213Bi衰變時(shí)發(fā)射出440 keV的γ射線(26.1%)，因此可在治療過(guò)程中同時(shí)進(jìn)行顯像，有利于研究劑量和生物分布情況[21]。盡管213Bi的半衰期很短，但可通過(guò)淋洗225Ac/213Bi發(fā)生器而獲得213Bi，因此截止目前，213Bi仍是臨床研究應(yīng)用最多的α靶向治療核素。213Bi主要由225Ac/213Bi發(fā)生器制備[14]。

Rosenblat 等[22]完成了213Bi標(biāo)記HuM195對(duì)急性骨髓白血病的Ⅱ期臨床研究，以評(píng)價(jià)藥物對(duì)人體的最大耐受劑量和治療白血病的效果。31位患者參與了研究，首先給予5 d阿糖胞苷(200 mg/m2/d)，再給予213Bi-HuM195，劑量范圍為18.5 MBq/kg～46.25 MBq/kg。結(jié)果顯示，213Bi-HuM195的最大耐受劑量為37 MBq/kg，5位患者可見(jiàn)短暫的肝功能異常，2位劑量為37 MBq/kg的患者發(fā)生了與治療相關(guān)的死亡，所有劑量均可顯著降低骨髓萎縮，平均療效持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月。生物分布和藥理學(xué)研究顯示，213Bi-HuM195可在CD33位點(diǎn)達(dá)到飽和狀態(tài)。以上結(jié)果顯示，阿糖胞苷和213Bi-HuM195的聯(lián)合給藥是可行的，并且能減輕急性骨髓白血病患者的病情。

神經(jīng)肽P物質(zhì)是神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)中的重要介質(zhì)，主要由初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放，靶向于多形性膠質(zhì)瘤中過(guò)度表達(dá)的神經(jīng)激肽1型(NK-1)受體，Morgenstern 等[23]報(bào)道了213Bi-DOTA-P物質(zhì)用于復(fù)發(fā)性多形性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的首次臨床研究，17位患者參與研究，給予1～4次213Bi-DOTA- P物質(zhì)，每次間隔2個(gè)月，劑量為50 mCi，結(jié)果顯示，接受4次(200 mCi)的患者耐受性很好，僅出現(xiàn)輕微短暫的副反應(yīng)，顯像結(jié)果顯示，213Bi-DOTA-P物質(zhì)能長(zhǎng)時(shí)間停留在腫瘤部位。在有效的16位患者中，5位患者死亡(4人死于疾病進(jìn)展，1人死于非治療相關(guān)的原因)，2位患者疾病進(jìn)展，9位患者疾病穩(wěn)定或腫瘤減小。綜上，213Bi-DOTA- P物質(zhì)用于多形性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的治療是安全的，毒副反應(yīng)小。接受4×50 mCi劑量的患者疾病能很好地被控制，213Bi-DOTA-P物質(zhì)有可能成為一種新的復(fù)發(fā)性、多形性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的α靶向治療藥物。

Bryan等[24]將人類的胰腺癌細(xì)胞MiaPaCa-2異種移植至裸鼠中，研究213Bi標(biāo)記嵌合抗體chTNT3聯(lián)合順鉑和吉西他濱治療實(shí)驗(yàn)胰腺癌的效果，分別對(duì)比了單獨(dú)給予700 μCi213Bi-chTNT3、化療藥物治療3 d后再給予700 μCi213Bi-chTNT3、單獨(dú)給予chTNT3和化療藥物。結(jié)果顯示，213Bi-chTNT3相比化療藥物，能顯著減緩MiaPaCa-2腫瘤的生長(zhǎng)，而且毒副作用很小。

1.4 211At靶向治療

211At(T1/2=7.2 h)衰變釋放出近100%的α射線，衰變?yōu)榉€(wěn)定核素207Bi(見(jiàn)圖4)，射線平均能量6.8 MeV，其LET為(97～99) keV/μm；在軟組織中的射程約為6～8個(gè)細(xì)胞的范圍(55 μm～88 μm)，就放射治療而言，是除硼中子俘獲治療外僅有的高傳能線密度體系。衰變過(guò)程同時(shí)釋放γ射線，有利于顯像和劑量標(biāo)準(zhǔn)研究。目前該核素只能通過(guò)回旋加速器生產(chǎn)，來(lái)源有限使其不能被廣泛應(yīng)用于臨床研究[25]。211At的生產(chǎn)可按照反應(yīng)209Bi(α,2n)211At，在回旋加速器中用加速的氦離子輻照209Bi而產(chǎn)生211At。美國(guó)有三個(gè)機(jī)構(gòu)可提供211At，分別是Duke大學(xué)、The National Institutes of Health PET Center和華盛頓大學(xué)；法國(guó)的Nantes建起了一個(gè)70 MeV的回旋加速器用于生產(chǎn)211At[14]。國(guó)內(nèi)四川大學(xué)原子核科學(xué)研究所也進(jìn)行了基于CS-30回旋加速器制備211At的研制和生產(chǎn)[26]。

圖4211At生成及衰變鏈
Fig.4 The generation and decay chain of211At

Albertsson等[27]報(bào)道了211At標(biāo)記鼠源化單抗MX35治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的I期臨床研究，結(jié)果表明，211At-MX35對(duì)人體毒副反應(yīng)小，中期分析時(shí)，沒(méi)有復(fù)發(fā)病例，所有患者均存活。目前準(zhǔn)備開(kāi)展211At標(biāo)記人源化單抗MX35治療晚期卵巢癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。Thorsten等[28]的研究結(jié)果表明，211At標(biāo)記抗CD-33單抗對(duì)白血病細(xì)胞HL-60和K-562具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，能殺死癌細(xì)胞。劉寧等[29]對(duì)核素211At進(jìn)行了系統(tǒng)研究，合成了一系列的211At標(biāo)記化合物(SPC，ATE和TCP)雙功能偶聯(lián)劑，對(duì)其分別進(jìn)行了211At標(biāo)記偶聯(lián)牛血清白蛋白(BSA)的研究，結(jié)果表明，三種不同偶聯(lián)劑制得的標(biāo)記物在體內(nèi)外都具有較高的穩(wěn)定性。其研究小組利用骨骼體系對(duì)胺基膦酸類化合物具有高親和性的特點(diǎn)，通過(guò)SPC雙功能偶聯(lián)劑進(jìn)行了211At的合成及其生物學(xué)性能評(píng)價(jià)，并與99Tcm-MDP進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，211At標(biāo)記化合物和99Tcm-MDP都對(duì)小鼠骨骼具有明顯的親和性。211At標(biāo)記化合物在小鼠骨骼的攝取都遠(yuǎn)高于游離At在骨骼的攝取，6 h時(shí)即可達(dá)23.7% ID/g。結(jié)果提示，將211At標(biāo)記的胺基膦酸類化合物用于骨腫瘤治療是可行的。此外本課題組還進(jìn)行了211At標(biāo)記膠體、胰島素和單克隆抗體等化合物的標(biāo)記研究，已有的研究結(jié)果[30-32]證實(shí)，211At是一個(gè)有應(yīng)用前景的理想的靶向治療核素。

1.5 212Bi靶向治療

圖5 212Bi生成及衰變鏈Fig.5 The generation and decay chain of 212Bi

212Bi是天然232Th衰變鏈中的成員(見(jiàn)圖5)，其半衰期(T1/2=60 min)較短，212Bi一般可通過(guò)224Ra/212Pb/212Bi發(fā)生器制備，從224Ra中提取出212Pb(T1/2=10.6 h)與螯合劑結(jié)合進(jìn)入體內(nèi)，在體內(nèi)發(fā)生β衰變?yōu)?12Bi。212Bi有64%發(fā)生β衰變?yōu)?12Po，212Po(T1/2=0.29 ms)會(huì)發(fā)生α衰變?yōu)榉€(wěn)定的208Pb；212Bi有36%發(fā)生α衰變?yōu)?08Ti，208Ti(T1/2=3 min)再發(fā)生β衰變?yōu)榉€(wěn)定的208Pb。208Ti的衰變含高能量(2.6 Mev)的γ射線，因此，患者必須采用特殊的輻射防護(hù)程序[33]。212Bi主要由224Ra/212Pb/212Bi發(fā)生器制備，224Ra可從232U中提取，也可由經(jīng)反應(yīng)226Ra(2n,γ)228Ra，228Ra發(fā)生β衰變?yōu)?28Ac，228Ac發(fā)生β衰變生成的228Th中提取[14]。

212Bi放射性治療藥物的研究在20世紀(jì)80年代以后引起國(guó)外學(xué)者的重視，國(guó)內(nèi)也對(duì)212Pb/212Bi 標(biāo)記化合物進(jìn)行了初步探索[34]。標(biāo)記212Bi化合物已用于臨床前研究中的小鼠淋巴瘤[35]、黑色素瘤[36]、卵巢癌[37]、彌散性腹膜轉(zhuǎn)移[38]和骨轉(zhuǎn)移[39]等疾病的研究。Kozak 等[40]用DTPA作為雙功能配體，將雙212Bi對(duì)抗體進(jìn)行了標(biāo)記，研究發(fā)現(xiàn)其可特異性識(shí)別人白細(xì)胞介素-2(IL-2)受體。Macklis 等[41]將212Bi標(biāo)記單克隆抗體用于小鼠腫瘤細(xì)胞株(Thy1.2+EL-4)的培養(yǎng)，研究顯示，標(biāo)記藥物能顯著抑制淋巴瘤細(xì)胞的增殖，其抑制率可達(dá)98%。經(jīng)3H胸腺嘧啶脫氧核苷滲入分析表明，此時(shí)每個(gè)靶細(xì)胞吸收了3個(gè)212Bi。 Brechbiel 和 Waldmann[42]將212Pb/212Bi與抗HER2/neu單克隆抗體結(jié)合，其能夠徹底殺滅小鼠體內(nèi)的乳腺癌細(xì)胞。HER2/neu是一種受體蛋白，其過(guò)度表達(dá)與乳腺癌預(yù)后差相關(guān)，結(jié)果表明，212Bi抗體的應(yīng)用是預(yù)防和治療乳腺癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)策略。Milenic等[38]將212Pb/212Bi標(biāo)記的曲妥珠單抗用于治療小鼠彌散性腹膜轉(zhuǎn)移疾病。將212Pb/212Bi與多肽標(biāo)記，其對(duì)治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤具有較好的效果[36]，以上研究表明，α放射性核素和其他的放射性核素在治療人類腫瘤轉(zhuǎn)移中具有重要作用。

1.6 149Tb靶向治療

圖6 149Tb生成及衰變鏈Fig.6 The generation and decay chain of 149Tb

149Tb具有較短的半衰期(T1/2=4 h)，其衰變時(shí)，17%發(fā)生α衰變，能量為4 MeV，4%發(fā)生β衰變，79%發(fā)生電子俘獲(見(jiàn)圖6)。低活度(1.48 MBq)的149Tb可在串列加速器上利用142Nd(12C,5n)149Dy→149Tb核反應(yīng)制得，更大量(1 GBq)的149Tb 則需要利用CERN 的散裂源[7]。由于149Tb的半衰期較短，其使用的地點(diǎn)必須要在其生產(chǎn)加速器的附近。目前對(duì)該同位素進(jìn)行的相關(guān)研究主要位于塞爾維亞的貝爾格萊德、澳大利亞的堪培拉國(guó)立大學(xué)的串列加速器和瑞士日內(nèi)瓦的CERN質(zhì)子加速器，目前仍沒(méi)有149Tb商業(yè)供應(yīng)商[14]。

149Tb 衰變放出α 粒子(3.97 MeV)和γ 射線(165 keV)。與213Bi相同，在治療過(guò)程中可同時(shí)進(jìn)行顯像。因此149Tb具有潛在的用于癌癥放射免疫治療的價(jià)值[43]。Abbas 等[44]用對(duì)急性骨髓白血病細(xì)胞有特異性的單抗WM-53進(jìn)行了149Tb標(biāo)記，其標(biāo)記率可達(dá)90%～95%。其體外結(jié)合與殺傷細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，標(biāo)記后免疫反應(yīng)與標(biāo)記前一致。進(jìn)一步的研究表明，149Tb能阻止細(xì)胞的DNA 合成，且即使劑量?jī)H為74 kBq～111 kBq 時(shí)仍能選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞。Allen 等[3]的研究表明，149Tb 對(duì)病變前期的癌細(xì)胞的治療具有很大的潛力。對(duì)骨髓內(nèi)白血病細(xì)胞的清除，其效率是225Ac 的 5 倍以上，其比211At 或212Bi 的效率高一個(gè)數(shù)量級(jí)。利比亞原子核研究中心的科學(xué)家評(píng)估了149Tb和213Bi對(duì)人成纖維細(xì)胞的放射生物學(xué)效應(yīng)，通過(guò)評(píng)估DNA損傷和修復(fù)正確的概率來(lái)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明，149Tb比213Bi具有更高的治療潛力[45]。149Tb 的α粒子比213Bi的α粒子具有更高的概率來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此149Tb 是對(duì)有針對(duì)性的腫瘤放射治療更有用。但因其來(lái)源比較困難，目前有關(guān)149Tb研究的報(bào)道并不多見(jiàn)。

1.7 227Th靶向治療

227Th為227Ac衰變鏈中的第一個(gè)子體，半衰期(T1/2=18.7 d)適中，發(fā)生α衰變?yōu)?23Ra(見(jiàn)圖2)。作為223Ra的母體核素，其制備同223Ra類似。227Th的制備也是以227Ac為源，227Ac發(fā)生β衰變?yōu)?27Th。

由于223Ra具有非常適合人體治療的核素性質(zhì)，因此最近幾年其母體核素227Th已經(jīng)被考慮用于活性劑，或作為在體內(nèi)產(chǎn)生了223Ra的體內(nèi)發(fā)生器，用于腫瘤放射免疫治療。Washiyama等[46]研究了Th元素為正三價(jià)時(shí)，與螯合劑(DTPA、EDTMP)絡(luò)合用于乳腺癌和前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移的放射免疫治療。Dahle 等[47]將227Th由DOTA絡(luò)合連接到利妥昔單抗，并已被建議作為用于治療非霍奇金淋巴瘤的新放射免疫療法。Larsen 等[48]研究了227Th的體內(nèi)發(fā)生器，將227Th通過(guò)與雙功能螯合劑絡(luò)合，再與抗體、生長(zhǎng)因子、多肽及激素類似物等靶向分子連接，用于治療任何形式的癌癥以及風(fēng)濕病，尤其對(duì)于皮膚癌、前列腺癌、宮頸癌、乳腺癌和炎性疾病具有較好的治療效果。但是由于227Th在體內(nèi)衰變要獲得治療效果所需的劑量極易引起其他器官高毒性反應(yīng)，甚至有可能致死，其用于人體時(shí)所需的劑量大小很難控制，因此限制了其應(yīng)用。

2 展望

α放射核素經(jīng)過(guò)幾十年的研究，已經(jīng)證實(shí)其在腫瘤治療領(lǐng)域擁有獨(dú)特地位。目前已有拜爾公司的Xofigo(223RaCl2注射液)于2013在美國(guó)和歐盟上市，可以看出α放射核素藥物具有極好的市場(chǎng)價(jià)值。目前α放射核素治療研究呈現(xiàn)如下趨勢(shì)：(1) α放射核素來(lái)源呈現(xiàn)多途徑化，一種核素可以來(lái)源于自然衰變提取、核反應(yīng)或者發(fā)生器等多種途徑，這為α放射核素的制備和應(yīng)用提供了方便。(2) α放射核素治療靶向性進(jìn)一步增強(qiáng)，由于α放射核素的性質(zhì)決定了其治療時(shí)必須高靶向性，因此科學(xué)家在靶向性方面進(jìn)行了多方面研究，如具有靶向性的新型螯合劑或化合物，可攜帶α放射核素進(jìn)入到細(xì)胞核，使核素內(nèi)化，可以更強(qiáng)的殺滅腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步降低毒副作用；開(kāi)發(fā)出了多種α放射核素的體內(nèi)發(fā)生器，可使α放射核素到達(dá)靶向組織，特異進(jìn)行衰變治療，擴(kuò)大了α放射核素的適應(yīng)癥。(3) α放射核素的腫瘤治療呈現(xiàn)多樣化，前期研究主要集中于血液和骨系統(tǒng)腫瘤，最近隨著具有靶向性的螯合劑或化合物的深入研究，α放射核素已經(jīng)用于黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等其他實(shí)體瘤的治療，其中部分研究已經(jīng)進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)。

α放射核素治療藥物近年來(lái)雖然取得了很大進(jìn)展，但是還存在諸多問(wèn)題，包括：(1) α放射核素制備較困難，提純難度較大，導(dǎo)致其價(jià)格昂貴，我國(guó)缺乏生產(chǎn)醫(yī)學(xué)用途α放射核素的生產(chǎn)單位和機(jī)構(gòu)，因此國(guó)家應(yīng)大力提倡設(shè)施建設(shè)和資金投入；(2) 進(jìn)一步深入α核素藥物的劑型研究應(yīng)包括α核素的標(biāo)記化合物、螯合劑和載體等的研究，進(jìn)一步提高α核素藥物在體內(nèi)的靶向性和穩(wěn)定性，提高安全性。(3) 制定α核素藥物的使用和劑量規(guī)范，指導(dǎo)合理用藥，調(diào)高療效，降低副作用，使α核素藥物真正成為低毒高效的潛力藥物。國(guó)內(nèi)α放射核素研究極少，因此在我國(guó)有很大的發(fā)展和研究空間。

參考文獻(xiàn)：

[1] Hoefnagel C A. Radionuclide therapy of tumors: general aspects and considerations[J]. Int J Biol Markers, 1993, 8(3): 172-179.

[2] Breitz H B. Dosimetric considerations for radioimmunotherapy[J]. Diagn Oncol, 1993, 3(4): 209-215.

[3] Allen B J, Blagojevic N. α and β emitting radiolanthanides in targeted cancer therapy: the potential role of149Tb[J]. Nucl Med Commun, 1996, 17(1): 40-47.

[4] Larsen R H, Murud K M, Akabani G, et al. Has high in vivo stability and bone accumulation of211At-and131I-labeled bisphosphonates[J]. Nuclear Medicine ,1999, 40(7): 1 197-1 203.

[5] Sgouros G. Alpha-particles for targeted therapy[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2008, 60(12): 1 402-1 406.

[6] Larsen R H, Bruland ?S. Targeting of skeletal metastases by the alpha-emitter Radium-223[C/OL]. http:∥www.bruland.info/PDF/195-202.pdf.

[7] 昝亮彪,劉寧,楊遠(yuǎn)友,等. α核素用于腫瘤靶向治療研究的進(jìn)展[J]. 核技術(shù),2006,29(4):279-285.

Zan Liangbiao, Liu Ning, Yang Youyuan, et al. Progress of the targeted tumor therapy with α-emitting nuclides[J] . Nuclear Techniques, 2006, 29(4): 279-285(in Chinese).

[8] Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer[J]. N Engl J Med, 2013, 369(3): 213-223.

[9] Larsen R H, Henriksen G. Preparation of radium-223, physically accepted preparation and kit：Norway, CA2358498A1[P]. 1999-12-17.

[10] Nilsson S, Larsen R H, Fossa S D, et al. First clinical experience with alpha-emitting radium-223 in the treatment of skeletal metastase[J]. Clin Cancer Res, 2005, 11(12): 4 451-4 459.

[11] Nilsson S, Franzen L, Parker C, et al. Bone-targeted radium-223 in symptomatic,hormone-refractory prostate cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled phase II study[J]. Lancet Oncol, 2007, 8(7): 587-594.

[12] Goyal J, Antonarakis E S. Bone-targeting radiopharmaceuticals for the treatment of prostate caner with bone metastases[J]. Cancer lett, 2012, 323(2): 135-146.

[13] Geerlings M W, Kaspersen F M, Apostolidis C, et al. The feasibility of225Ac as a source of alpha-particles in radioimmunotherapy[J]. Nucl Med Comm, 1993, 14(2): 121-125.

[14] Darrell R F. Commercial Availability of Alpha-Emitting Radionuclides for Medicine[J]. Current Radiopharmaceuticals, 2008, 1(3): 127-134.

[15] Chappell L L, Deal K A, Dadachova E, et al. Synthesis conjugation and radiolabeling of a novel bifunctional chelating agent for225Ac radioimmunotherapy applications[J]. Bioconjug Chem, 2000, 11(4): 510-519.

[16] Taylor D M. The metabolism of actinium in the rat[J]. Health Phys, 1970, 19(3): 411-418.

[17] McDevitt M R, Dangshe M, Lawrence TL, et al. Tumor Therapy with Targeted Atomic Nanog-enerators[J]. Science, 2001,294(5 546): 1 537-1 540.

[18] Jurcic J G, Rosenblat T L, McDevitt M R, et al. Alpha-Particle Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia (AML)with Bismuth-213 (213Bi) and Actinium-225 (225Ac)[C]. 8thInternational Symposium on Targeted Alpha Therapy, 2013, June 4-6: 14.

[19] Markus E, Alfred M, Frank B, et al. Therapeutic efficacy and toxicity of225Ac labelled tumour-homing peptides in treatment of peritoneal carcinomatosis[C]∥7thSymposium on Targeted Alpha Therapy, July 17-19, 2011. [s.n.], 2011: 21.

[20] Franziska G, Jorg F, Stephan M, et al. DNA double strand break assessment by γH2AX-foci quantification after alpha-particle emitter Ac-225 and electron emitter Lu-177 somatostatin receptor targeted radiotherapy correlates with cell death and apoptosis in vitro[C]∥8thInternational Symposium on Targeted Alpha Therapy, June 4-6, 2013. [s.n.], 2013: 28.

[21] Sartor O, Maalouf B N, Hauck C R, et al. Targeted use of Alpha Particles:Current Status in Cancer Therapeutics[J]. J Nucl Med Radiat Ther, 2012, 3(4): 136-144.

[22] Rosenblat T L, McDevitt M R, Mulford D A, et al. Sequential cytarabine and alpha-particle immunotherapy with bismuth-213-lintuzumab (HuM195) for acute myeloid leukemia[J]. Clin Cancer Res, 2010, 16(21): 5 303-5 314.

[23] Morgenstern A, Krolicki L, Kunikowska J, et al. Targeted alpha therapy of glioblastoma multiforme with213Bi-substance P[C]∥8thInternational Symposium on Targeted Alpha Therapy. [s. n.], 2013: 15.

[24] Bryan R A, Jiang Z, Jandl T, et al. Treatment of experimental pancreatic cancer with 213-Bismuthlabeled chimeric antibody to single-strand DNAin combination with cisplatin and Gemcitabine[C]∥8thInternational Symposium on Targeted Alpha Therapy. [s. n.], 2013: 22.

[25] Zalutsky M R, Pruszynski M. Astatine-211:production and availability[J]. Curr Radiopharm, 2011, 4(3): 177-185.

[26] 劉寧,楊遠(yuǎn)友,金建南,等. 基于CS-30回旋加速器的同位素研制及應(yīng)用[J]. 同位素,2012,25(3):189-192.

Liu Ning, Yang Youyuan, Jin Jiannan, et al. Preparation of radioactive isotopes by CS-30 cyclotron and their applications[J]. Journal of Isotopes, 2012, 25(3): 189-192(in Chinese).

[27] Albertsson P, Andersson H, Back T, et al. Clinical update of a phase I study on alpha particle radioimmunotherapy with astatine-211 in relapsed ovarian carcinoma[C]∥ 8thInternational Symposium on Targeted Alpha Therapy. [s. n.], 2013: 16.

[28] Thorsten P, Zekiye K, Doris K, et al. In vitro experimental211At-anti-CD33 antibody therapy of leukaemia cells overcomes cellular resistance seen in vivo against gemtuzumab ozogamicin[J]. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2010, 37(5): 851-861.

[29] 劉寧,楊遠(yuǎn)友,廖家莉,等. 近年來(lái)211At放射性藥物研究的新進(jìn)展[J]. 同位素,2011,24(S1):36-43.

Liu Ning, Yang Youyuan Liao Jiali,et al. New progress of211At labelled radiopharmaceuticals recently[J]. Journal of Isotopes, 2011, 24(S1): 36-43(in Chinese).

[30] Liu N, Jin J N, Mo S W, et al. Prepartion and preliminary evaluation of astatine-211 labeled IgG via DTPA anhydride[J]. J Radioanal Nucl Chem, 1998, 227(1-2): 187-190.

[31] Liu N, Jin J N, Zhang S Y, et al.211At labeling of a monoclonal antibody and its Fab fragment: Cytotoxicity on human gastric cancer and biodistribution in nude mice with tumor exnografts[J]. J Radioanal Nucl Chem, 2001, 247(1): 129-133.

[32] Liu N, Jin J N, Zhang S Y, et al. Astatine-211 labeling of monoclonal antibody and its fab fragment: Synthesis,immunoreactivity and expermental therapy[J]. J Lablled Comp Radiopharm, 1995, 36(11): 1 105-1 113.

[33] Elgqvist J, Frost S, Pouget J P. The potential and hurdles of targeted alpha therapy-clinical trials and beyond[J]. Targeted alpha therapy, 2014, 3: 324-333.

[34] 牛芳,馬桃桃,孫秀華,等.212Pb/212Bi發(fā)生器的分離研究[J]. 核化學(xué)與放射化學(xué),1991,20(3):189-192.

Niu Fang, Ma Taotao, Sun Xiuhua, et al. Separation studies of212Pb-212Bi Radionuclidic generator[J]. 1991, 20(3):189-192(in Chinese).

[35] Stuart F P, Perdrizet G, Steranka B, et al. Specific destruction of allogeneic tumor cells in vivo by a bismuth-212 immunotoxin[J]. Transplant Proc, 1987, 19(1): 605-606.

[36] Miao Y, Hylarides M, Fisher D R, et al. Melanoma therapy via peptide-targeted {alpha}-radiation[J]. Clin Cancer Res, 2005, 11(15): 5 616-5 621.

[37] Rotmensch J, Whitlock J L, Schwartz J L, et al. In vitro and in vivo studies on the development of the alpha-emitting radionuclide bismuth-212 for intraperitoneal use against microscopic ovarian carcinoma[J]. Gynecol, 1997, 176(4): 833-840.

[38] Milenic D E, Garmestani K, Brady E D, et al. Potentiation of high-LET radiation by gemcitabine: targeting HER2 with trastuzumab to treat disseminated peritoneal disease[J]. Clin Cancer Res, 2007, 13(6): 1 926-1 935.

[39] Hassfjell S P, Bruland ? S, Hoff P.212Bi-DOTMP: an alpha particle emitting bone-seeking agent for targeted radiotherapy[J]. Nucl Med Biol, 1997, 24(3): 231-237.

[40] Kozak R W, Atcher R W, Gansow O A, et al. Bismuth-212-labeled anti-Tac monoclonal antibody: alpha-particle-emitting radionuclides as modalities for radioimmunotherapy[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1986, 83(2): 474-478.

[41] Macklis R M, Kinsey B M, Kassis AI, et al. Radioimmunotherapy with alpha-particle-emitting immunoconjugates[J]. Science, 240(4 855): 1 024-1 026.

[42] Brechbiel M W, Waldmann T A. Anti-HER2 radioimmunotherapy[J]. Breast Dis, 2000, 11: 125-132.

[43] Beyer G J, Offord R, Allen B J, et al. Targeted Cancer Therapy: The Potential Role of Terbium-149. In Proc[C]∥6thInternational Conference on Radiopharmaceutical Dosimetry. Tennessee: [s. n.], 1996: 7-10.

[44] Abbas Rizvi S M, Henniker A J, Goozee G, et al. In vitro testing of the leukaemia monoclonal antibody WM-53 labeled with alpha and beta emitting radioisotopes[J]. Leukemia Res, 2002, 26(7): 37-43.

[45] Natouh S A. Radiobiological evaluation of213Bi and149Tb radioisotopes for targeted alpha therapy by computational methods[M]. Libya : Tajoura Nuclear Research Center, 2012: 1-4.

[46] Washiyama K, Amano R, Sasaki J, et al.227Th-EDTMP: a potential therapeutic agent for bone metastasis[J]. Nucl Med Biol, 2004, 31(7): 901-908.

[47] Dahle J, Borrebk J, Melhus KB, et al. Initial evaluation of (227)Th-p-benzyl-DOTA-rituximab for low-dose rate alpha-particle radioimmunotherapy[J]. Nucl Med Biol, 2006, 33(2): 271-279.

[48] Larsen R H. Oeyvind Bruland.Thorium-227 for use in radiotherapy of soft tissue disease: Norway, CA2522148A1[P]. 2004-04-15.