新一代藥物洗脫支架及其抗血栓形成的作用

歐陽墉，歐陽雪暉，張學(xué)軍，王智勇

·專論Special comment·

新一代藥物洗脫支架及其抗血栓形成的作用

歐陽墉，歐陽雪暉，張學(xué)軍，王智勇

本文旨在使介入放射學(xué)科醫(yī)師，特別是從事經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的心內(nèi)科醫(yī)師，對(duì)多種新一代藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DESs）及其抗血栓形成的作用或降低支架內(nèi)血栓形成（stent thrombosis，ST）發(fā)病率的功效有更多的認(rèn)知。為此，通過近期文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和研發(fā)產(chǎn)業(yè)/市場調(diào)研后，對(duì)第1代DESs并發(fā)ST的主要相關(guān)因素作了扼要的回顧性分析。繼而，對(duì)近年來從技術(shù)革新和材料的更新/改進(jìn)著手，成功研發(fā)出具有抗血栓形成作用的多種新一代DESs，包括支架平臺(tái)材料和構(gòu)型、載入藥物、載體和載藥技術(shù)的更新或改進(jìn)等，依序以圖文相結(jié)合的方式進(jìn)行了綜合性闡述。此外，對(duì)生物全降解性DESs的研發(fā)和前景也作了簡要的探討。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；藥物洗脫支架；納米材料和納米技術(shù)；全降解性藥物洗脫支架；支架內(nèi)血栓形成

20世紀(jì)末至21世紀(jì)初，第一代藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DESs）問世，當(dāng)時(shí)經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于冠狀動(dòng)脈的第一代DESs有西羅莫司洗脫支架（sirolimus-eluting stent SES）和紫杉醇洗脫支架（paclitaxel-eluting stent，PES）。然而，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的發(fā)展和第一代DESs的普及應(yīng)用，支架內(nèi)血栓形成（stent thrombosis，ST），特別是晚期和超晚期支架內(nèi)血栓形成（late stent thrombosis，LST；very late stent thrombosis，VLST），發(fā)病率漸見增多，雖然文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率并不高（LST 0.1%～0.6%，VLST 0.9%），但其病死率可高達(dá)40%，致使第一代DESs的臨床應(yīng)用安全性和遠(yuǎn)期療效備受質(zhì)疑［1-2］。近年來，在第一代DESs并發(fā)ST的機(jī)制研究基礎(chǔ)上，國內(nèi)外研發(fā)產(chǎn)業(yè)從技術(shù)革新和材料的更新/改進(jìn)著手，研發(fā)出具有抗血栓形成作用的多種新一代DESs，其中多數(shù)通過了多中心臨床試驗(yàn)或注冊研究并進(jìn)入商售市場。筆者通過近期文獻(xiàn)和研發(fā)產(chǎn)業(yè)/市場的深入調(diào)研后，于本文中先對(duì)第一代DESs并發(fā)ST的主要相關(guān)因素作了扼要的回顧性分析，繼而對(duì)目前國內(nèi)外市售的具有抗血栓形成作用的多種新一代DESs的研發(fā)現(xiàn)狀，包括支架平臺(tái)材料和構(gòu)型、載入藥物、載體和載藥技術(shù)的更新/改進(jìn)以及納米材料和納米技術(shù)的應(yīng)用等，依序以圖文相結(jié)合的方式進(jìn)行了綜合性闡述。此外，對(duì)生物全降解性DESs的研發(fā)和前景也作了簡要的探討。

1 第一代DESs并發(fā)ST的主要相關(guān)因素

第一代DESs（SES和PES）的支架內(nèi)血栓形成機(jī)制尚未能完全明確，涉及許多因素，目前認(rèn)為有下列3個(gè)主要相關(guān)因素：①載入藥物所致的靶血管再內(nèi)皮化延遲以及凝血和纖溶系統(tǒng)失衡：主要是由于載入的抗增殖藥物（西羅莫司、紫杉醇）在抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的同時(shí)，也抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞再生，并通過影響內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和功能，進(jìn)一步延緩靶血管的再內(nèi)皮化過程，導(dǎo)致第一代DESs植入術(shù)后的以“再內(nèi)皮化不全和纖維素持續(xù)沉積”為特點(diǎn)的延遲修復(fù)，增加了LST和VLST的風(fēng)險(xiǎn)［1-2］。從Ikenaga等［3］和Guagliumi等［4］通過光學(xué)相干斷層成像、血管鏡和血管超聲成像對(duì)植入第一代DESs的冠狀動(dòng)脈病變患者活體觀察、Nakazawa等［5］對(duì)174例植入第一代DESs的冠狀動(dòng)脈病變死亡患者尸檢結(jié)果、以及張琳等［6］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，都得到了充分證實(shí)。同時(shí)，易于穿透血管壁并滯留于血管壁組織內(nèi)的西羅莫司或紫杉醇，還可促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的高表達(dá)，和組織型纖溶酶原激活劑（tissue type plasminogen activator，t-PA）的低表達(dá)，從而導(dǎo)致機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)平衡的破壞，也構(gòu)成第一代DESs植入術(shù)后并發(fā)ST的潛在因素［7-9］。②載藥涂層引起靶血管組織的過敏反應(yīng)或（和）炎性反應(yīng)：第一代DESs的載藥涂層皆為非降解性高分子共聚物，長期滯留于血管壁組織可引起過敏反應(yīng)或（和）炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致ST。Nakazawa等［5］和Nebeker等[10]在植入第一代DESs的冠狀動(dòng)脈病變死亡患者尸檢中均發(fā)現(xiàn)靶血管局部組織有大量CD45陽性淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤，從組織上得到了證實(shí)。③支架平臺(tái)材料和構(gòu)型以及其植入技術(shù)：第一代DESs的支架平臺(tái)皆由支撐力（徑向強(qiáng)度）較低和彈性模量較大（柔順性較差）的醫(yī)用不銹鋼（316LSS）制成，植入迂曲鈣化的狹窄血管后，本身就易引起貼壁不良和支架局部擴(kuò)張不全，直接影響血管的再內(nèi)皮化；此外，由于初期制作技術(shù)和工藝的限制，第一代DESs的316LSS支架平臺(tái)構(gòu)型也不夠精細(xì)（如支架桿直徑較大、間距較小），支架植入術(shù)后繼發(fā)的異常血液流變學(xué)變化將促進(jìn)局部的血小板凝聚而形成血栓，尤其于支架桿落疊處（2倍支架桿厚度）更為明顯［11］。Wilson等［12］對(duì)豬冠狀動(dòng)脈串聯(lián)植入第一代SES和PES的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，支架桿重疊段明顯的慢性炎性反應(yīng)、內(nèi)皮化延遲和纖維素沉積最終導(dǎo)致局部血管修復(fù)延遲和LST，并認(rèn)為是由于重疊段局部血管壁組織蓄積了雙倍劑量的藥物和聚合物所致。臨床實(shí)踐也證實(shí)：對(duì)彌漫性長狹窄的冠狀動(dòng)脈病變患者施行第一代DESs串聯(lián)植入治療，將增加LST和再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)［13］。

2 新一代DESs的研究和開發(fā)現(xiàn)狀

綜上所述，國內(nèi)外學(xué)者主要從下列3個(gè)關(guān)鍵因素著手研究和開發(fā)：①支架平臺(tái)材料和構(gòu)型的更新或改進(jìn)；②載入藥物的更新；③載體和載藥技術(shù)的更新或改進(jìn)。但是，對(duì)上述3方面都作了更新或改進(jìn)的新一代DESs為數(shù)很少，多數(shù)只對(duì)其中1個(gè)或2個(gè)因素作了更新或改進(jìn)；所以，各種新一代DESs抗血栓形成的作用或降低ST發(fā)病率的功效程度不一。

2.1 支架平臺(tái)材料和構(gòu)型的更新或改進(jìn)

現(xiàn)今市售的新一代DESs仍然采用金屬/合金支架平臺(tái)，但已有不少新一代DESs采用鈷合金材料取代316LSS，如鈷鉻合金（cobalt-chromium alloy，CoCr）、鉑鉻合金（platinum-chromium alloy，PtCr）等。與316LSS比較，CoCr具有更好的物理和機(jī)械性能，如更高的拉伸強(qiáng)度和屈服強(qiáng)度（約高出316LSS 3倍）、較低的彈性模量、較高的密度和非鐵磁性等；因此，應(yīng)用現(xiàn)今計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的精密機(jī)械和自動(dòng)化激光切割加工等技術(shù)，則可用更纖細(xì)、徑向強(qiáng)度更高的CoCr支架梁構(gòu)建成多節(jié)段連接更好的開環(huán)型支架［14］。新一代DESs采用這種更細(xì)、更強(qiáng)和更柔順的CoCr支架平臺(tái)，不僅便于輸送到位、利于X線下監(jiān)蹤（可視性好）和MRI隨訪，而且可降低ST發(fā)病率。例如，F(xiàn)irebird 2 SES（Microport，上海）由于采用了CoCr TANGOTM支架平臺(tái)，較之其第一代Firebird SES（采用316LSSMUSTANGTM支架平臺(tái)），支架梁厚度由0.004 5英寸減小為0.003 4英寸，金屬覆蓋率（MCE）由15%降為11.6%～13.7%，但徑向強(qiáng)度提高了15%、柔順性增加34%，多中心前瞻性臨床注冊（5 084例）研究結(jié)果還證實(shí)Firebird 2 SES植入術(shù)后1年和2年的LST和VLST分別下降至0.54%和0.64%［15］（圖1）。除Firebird 2 SES以外，目前商售的新一代DESs中采用CoCr支架平臺(tái)者還有：Endeavor DES和Resolute DES（Medtronic，US）；Xience V DES和Xience PRIME DES（Abbott，US）；部分國產(chǎn)新一代DESs，如Tivoli SES、Noya SES和Helios SES等。鈷合金中之PtCr的物理和機(jī)械性能更優(yōu)于CoCr，但由于價(jià)格昂貴而較少應(yīng)用。新近研發(fā)的PROMUSTMElementTMDES（Boston Scientific，US），是目前唯一以PtCr支架為平臺(tái)的新一代商售DES，具有更薄的支架梁厚度（0.003 2英寸）和新穎構(gòu)型（如更短節(jié)段以反式雙螺旋連接、支架梁頂端的巢式設(shè)計(jì)），與上述用CoCr支臺(tái)平臺(tái)的新一代DESs比較，PROMUSTMElementTMDES的徑向強(qiáng)度高出80%，彈性回縮減少30%，X線下可視性更好（鉑密度是鈷或鉻的2倍以上），并具有更佳的柔順性和輸送性能，更有利于降低ST風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。

圖1 Firebird 2 DES與Firebird DES比較

圖2 PROMUSTMElementTMPtCr DES

2.2 載入藥物的更新

第一代SES和PES所載入的抗增殖藥物（西羅莫司、紫杉醇），雖已有研究證實(shí)其延遲血管內(nèi)皮細(xì)胞再生并增加ST的風(fēng)險(xiǎn)，但新一代DESs中多數(shù)仍采用它們作為載入藥物。僅有少數(shù)新一代DESs應(yīng)用了西羅莫司的衍生物，如依維莫司（everolimus）、佐他莫司（zotarolimus或ABT-578）、拜爾莫司（biolimus A9）、他克莫司（tacrolimus）和吡美莫司（pimecrolimus）等；與西羅莫司比較，它們具有更強(qiáng)的親脂性而有利于發(fā)揮藥物的局部作用，臨床應(yīng)用也觀察到植入這類載有新藥的新一代DESs的患者，其血管再內(nèi)皮化延遲現(xiàn)象減輕，LST和VLST的發(fā)病率皆顯著降低［16］。目前，市售的有：Xience V和Xience PRIME依維莫司洗脫支架；Endeavor和Resolute佐他莫司洗脫支架；PROMUSTMElementTM依維莫司洗脫支架等。另外，新型降血脂、防治動(dòng)脈粥樣硬化的他汀類藥物，特別是對(duì)人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖有更強(qiáng)抑制作用的匹伐他?。╬itavastatin），近年已被用于聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒（NP）涂層DES的載入藥物［14］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其血管再內(nèi)皮化過程和內(nèi)膜增生程度皆優(yōu)于第一代SES，有利于降低ST風(fēng)險(xiǎn)（圖3）。

2.3 載體和載藥技術(shù)的更新或改進(jìn)

目前，依據(jù)載體和載藥技術(shù)上的不同，新一代DESs可分為聚合物載藥涂層DES、無聚合物載體DES和兩者相結(jié)合的混合型載體DES，其中少數(shù)新一代DESs應(yīng)用納米材料/技術(shù)對(duì)涂層載體或載藥技術(shù)作了更新或改進(jìn)。

圖3 匹伐他汀PLGA納米粒子涂層支架

2.3.1 聚合物載藥涂層DES新一代DESs的聚合物載藥涂層作了以下更新或改進(jìn)：①改用可降解性聚合物作為載藥涂層，如聚乳酸（PLA）、聚左旋乳酸（PLLA）、聚右旋/左旋乳酸（PDLLA）、PLGA等，并多采用非對(duì)稱性藥物涂層工藝（涂于支架桿的血管壁面），更有效的作用于血管壁組織，抑制其內(nèi)膜增生；而且，DES植入6～9個(gè)月后聚合物可完全降解為二氧化碳和水，只留下金屬/合金裸支架，減少了聚合物載體引發(fā)的局部血管壁組織的過敏反應(yīng)或（和）炎性反應(yīng)，從而降低ST的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。例如：采用可降解性聚合物載藥涂層的biolimus A9 DES（Biosensers International公司，新加坡）與第一代DESs相比較，可明顯減少對(duì)血管再內(nèi)皮化的延緩作用，2年的ST發(fā)病率降低74%；采用可降解性聚合物載藥涂層的EXCEL SES（吉威公司，山東）的多中心注冊研究（CREATE）5年結(jié)果證實(shí)：0～1年、＞1年和0～5年的ST發(fā)病率分別下降為0.5%、0.6%和1.1%［17-18］（圖4）。目前，采用可降解性聚合物載藥涂層的新一代DESs商售產(chǎn)品還有PROMUSTMElementTM依維莫司洗脫支架以及不少國產(chǎn)新一代DESs，包括：BuMA SES；Helios SES；Cordimax SES；Tivoli SES；Noya SES等。②改用生物相容性更好的高分子共聚物作為載藥涂層，例如：Firebird 2 SES采用的苯乙烯-異丁烯-苯乙烯共聚物（poly styreneb-isobutylene-b-styrene，SIBS）涂層；Xience V和Xience PRIME DES采用的丙烯酸/氟多聚物涂層；Endeavor DES采用的親水磷酸膽堿（PC）多聚物涂層以及Resolute DES采用的BioLinx多聚物涂層（含親水乙烯基吡咯酮外涂層和親脂中間層）（圖5）等。上述各種多聚物載藥涂層雖然都不可降解，但具有更好的生物兼容性，不僅具有較少的炎性反應(yīng)和低血栓風(fēng)險(xiǎn)，而且可延長藥物的釋放時(shí)間［19］。

圖4 EXCEL可降解聚合物DES

圖5 Resolute多聚物涂層DES

2.3.2 無聚合物載體DES近年來有些研發(fā)產(chǎn)業(yè)摒棄高分子共聚物載藥涂層，而在支架桿表面用激光雕鉆出多數(shù)凹槽（孔）或以化學(xué)腐蝕法形成多數(shù)微小盲孔，再以共價(jià)鍵、結(jié)晶或化學(xué)沉淀等方法將藥物直接存儲(chǔ)于其中，并通過小孔孔徑大小或表面張力來控釋藥物。與第一代聚合物載藥涂層DES相比較的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：無聚合物載體DES表面附著的纖維蛋白和炎性細(xì)胞減少，能更持久的抑制內(nèi)膜增生，促進(jìn)修復(fù)，降低ST發(fā)病率［20］；但是，Zhang等［21］對(duì)167例隨機(jī)植入無聚合物載體PES或可降解性載藥涂層SES患者的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)兩組支架植入術(shù)后1年的ST發(fā)病率無明顯差異。目前，新一代無聚合物載體DES的商售產(chǎn)品有：Resolute DES；垠藝（Yinyi）無聚合物載體PES（遼寧生物醫(yī)學(xué)材料研發(fā)中心，大連）（圖6）等。

2.3.3 混合型載體DES其藥物載入方式是上述兩種載藥技術(shù)的結(jié)合，如新一代Firehawk靶向SES（Microport，上海），其構(gòu)型是在CoCr支架桿的外側(cè)壁（近血管壁面）上雕刻出的凹槽中充填可降解的PDLLA載藥涂層，以達(dá)到減少西羅莫司的載入量和靶向作用于血管壁的目的，而且由于藥物涂層僅限于支架桿外表面槽內(nèi)，無藥涂層的各個(gè)表面保持裸支架的物化特性；從而在明顯抑制內(nèi)膜增生的同時(shí)，可減小對(duì)血管再內(nèi)皮化延遲的不良影響，降低ST的發(fā)病率［22］（圖7）。

圖6 垠藝（Yinyi）PES

圖7 Firehawk靶向SES

2.3.4 納米材料/技術(shù)在新一代DESs的載體或載藥技術(shù)上的應(yīng)用納米材料由于其固有的納米效應(yīng)而呈現(xiàn)與同質(zhì)塊體材料明顯不同的物化特性，如更大的比表面積和更強(qiáng)的表面結(jié)合能、材料強(qiáng)度和硬度增高的同時(shí)兼有超塑性和超延展性等；而且，納米材料與高分子聚合物以納米技術(shù)制備成的納米復(fù)合材料，還可發(fā)生改性而獲得所需求的物化性能。因此，納米材料/技術(shù)已被廣泛用于現(xiàn)代醫(yī)療和新興生物醫(yī)學(xué)工程［14，23］。然而，時(shí)至今日，納米材料/技術(shù)尚未見有作為新一代DESs支架平臺(tái)材料的報(bào)道，僅被用于少數(shù)新一代DESs的涂層載體或載藥技術(shù)上，例如：新一代DESs中之BuMA SES（賽諾公司，天津），采用電化學(xué)接枝技術(shù)在支架表面建立了一層納米級(jí)（100～200 nm）厚度的聚甲基丙烯酸丁酯（polybutylmethacrylate，PBMA）底涂層，由于納米材料表面效應(yīng)而增強(qiáng)了載藥涂層的牢固度，減少了支架裝載或擴(kuò)張過程中的涂層龜裂或脫落，同時(shí)還可抑制金屬支架的重金屬離子釋放而減少炎性反應(yīng)，皆有利于支架植入術(shù)后的再內(nèi)皮化和降低LST的發(fā)生概率；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（與第一代SES比較）和臨床研究（與Endeavor DES比較）均表明BuMA SES植入術(shù)后的再內(nèi)皮化過程明顯優(yōu)于對(duì)照組，其后在116例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的臨床應(yīng)用研究中，9個(gè)月隨訪結(jié)果表明國產(chǎn)BuMA SES與進(jìn)口的Xience V DES相當(dāng)［24］（圖8）。還有新一代Nanoplus SES（樂譜公司，北京）之藥物載體為布滿于支架桿表面的納米級(jí)微孔，由于納米材料的表面效應(yīng)而使其具有更大的比表面積和更強(qiáng)的表面結(jié)合能，從而可高效載藥、牢固吸附并緩慢釋放，降低ST的發(fā)生概率［23］（圖9）。此外，近年還有兩組應(yīng)用納米材料或應(yīng)用納米技術(shù)改性材料作為新一代DESs的涂層載體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道［14］：其一是2012年熊筱偉等對(duì)Firebird 2 SES的多聚物涂層載體SIBS進(jìn)行納米技術(shù)改性后制備成的一種新型SIBSSES，另外一個(gè)是同年趙鋼等研發(fā)出的載有匹伐他汀的PLGA納米粒涂層DES（見圖3），兩者均經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)在抑制內(nèi)膜增生的同時(shí)并不延遲（甚而可促進(jìn)）血管再內(nèi)皮化過程，從而可降低并發(fā)ST的風(fēng)險(xiǎn)；但是，兩者的臨床應(yīng)用以及其長期療效和安全性，還有待進(jìn)一步的研究。

圖8 BuMA SES

圖9 NanoplusSES

3 生物全降解性藥物洗脫支架的研發(fā)和前景

前述的新一代DESs植入后，雖然能更長久的使狹窄的冠狀動(dòng)脈保持再通，但其金屬/合金支架平臺(tái)將作為金屬異物終身殘留于靶血管壁組織中，成為體內(nèi)一永久性安全隱患；因此，生物全降解性藥物洗脫支架（bio-degradable drug-eluting stent，BDDES）的研究和開發(fā)，一直是國內(nèi)外研發(fā)機(jī)構(gòu)/產(chǎn)業(yè)的研究熱點(diǎn)。近年來，采用可降解性高分子共聚物材料，已研發(fā)出多種BDDES，主要包括：以PLLA為支架平臺(tái)和載有依維莫司的PDLLA涂層制成的BVSBDDES；以聚碳酸酯（PC）為支架平臺(tái)載有西羅莫司的ReZolve BDDES；以及以BHA水楊酸為支架平臺(tái)載有西羅莫司的BTIBDDES等。它們之中，以BVSBDDES較為成熟，已成功地進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究，并初步應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈狹窄患者且有較長期的隨訪觀察結(jié)果。例如：經(jīng)改良后的BVS BDDES（Revision 1.0和1.1型，Abbott，US），可使其在降解時(shí)間不變的條件下徑向強(qiáng)度得以較長時(shí)間保持不變，提供更持久和均勻的支撐力和藥物釋放，近年已完成冠狀動(dòng)脈狹窄患者的臨床試驗(yàn)研究評(píng)估；植入術(shù)后2年隨訪觀察到支架完全降解、血管功能明顯恢復(fù)、無靶血管血運(yùn)重建和ST事件出現(xiàn)，且隨訪至4年時(shí)仍未見ST發(fā)生，初步證實(shí)了其臨床應(yīng)用療效和安全性［14，25］（圖10）。但是，與以金屬/合金支架為支架平臺(tái)的新一代DESs相比較，BDDES的徑向強(qiáng)度仍顯不足、且X線下可視性差而不利于監(jiān)蹤和準(zhǔn)確到位，有待進(jìn)一步研究予以解決。采用生物醫(yī)用鎂合金或鐵基合金研發(fā)成的可降解（或可吸收）性支架（bio-degradable stent，BDS），近年也取得了不少進(jìn)展。然而，近年完成的PROGRESS-AMS臨床試驗(yàn)結(jié)果表明［26］：鎂合金B(yǎng)DS于植入術(shù)后4個(gè)月即降解完畢，1年隨訪期間雖無ST形成，但靶血管血運(yùn)重建率高達(dá)45%；血管內(nèi)超聲檢查和血管造影證實(shí)是由于支架過快降解使靶血管得不到足夠支撐力而致早期彈性回縮所致，并指出為減少內(nèi)膜增生，支架必須攜載抗增殖藥物。采用鐵基合金制成的BDS，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明其有良好的生物相容性和安全性，但其降解速度過慢，點(diǎn)蝕狀降解方式又易使支架徑向強(qiáng)度降低，且為鐵磁性材料（MRI相容性差），故迄今尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究［14］。因而，目前采用生物醫(yī)用鎂合金或鐵基合金制備成載藥的BDDES的條件尚不夠成熟，更需將來深入的研究和開發(fā)。

圖10 BVSBDDES

［1］Holmes DJ，Kereiakes DJ，Garg S，et al.Stent thrombosis［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56：1357-1365.

［2］丁雪燕，劉夙璇，秦永文.冠狀動(dòng)脈西羅莫司洗脫支架植入術(shù)后晚期及超晚期支架內(nèi)血栓形成的臨床研究［J］.介入放射學(xué)雜志，2012，21：1023-1027.

［3］Ikenaga H，Dai K，Ishihara M.Very late stent thrombosis after sirolimus-eluting stent implantation observed using optical coherence tomography and coronary angioscopy［J］.J Invasive Cardiol，2010，22：557-558.

［4］Guagliumi G，Sirbu V，Musumeci G，et al.Examination of the in vivo mechanisms of late drug-eluting stent thrombosis：findings from optical coherence tomography and intravascular ultrasound imaging［J］.JACC Cardiovasc Interv，2012，5：12-20.

［5］Nakazawa G，F(xiàn)inn AV，Vorpahl M，et al.Coronary responses and differentialmechanisms of late stent thrombosis attributed to first-generation sirolimus-and paclitaxel-eluting stents［J］.JAm Coll Cardiol，2011，57：390-398.

［6］張琳，張瑞巖，朱政斌，等.國產(chǎn)雷帕霉素洗脫支架和裸支架植入后血管再內(nèi)皮化實(shí)驗(yàn)研究［J］.介入放射學(xué)雜志，2009，18：616-619.

［7］Wang HJ，Huang H，Chuang YC，et al.Paclitaxel induces upregulation of tissue factor in human aortic endothelial cells［J］. Int Immunopharmacol，2009，9：144-147.

［8］鄂亞軍，賀能樹，范海倫.西羅莫司局部緩釋對(duì)成形術(shù)后血管壁PAI-1及t-PA表達(dá)的影響［J］.介入放射學(xué)雜志，2011，20：885-889.

［9］Ma Q，Zhou Y，Nie X，et al.Rapamycin affects tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor I expression：a potential prothromboticmechanism of drug-eluting stents［J］.Angiology，2012，63：330-335.

［10］Nebeker IR，Virmani R，Bonnett CL，et al.Hypersensitivity cases associated with drug-eluting coronary stents：a review of available cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports（RADER）project［J］.JAm Coll Cardiol，2006，47：175-181.

［11］歐陽墉.管腔內(nèi)支架治療術(shù)后血液流變學(xué)變化［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)：中國介入放射學(xué)，2008，2：373-376.

［12］W ilson GJ，Nakazawa G，Schwartz RS，et al.Comparison of inflammatory response after implantation of sirolimus-and paclitaxel-eluting stents in porcine coronary arteries［J］. Circulation，2009，120：141-149.

［13］Takamiya Y，Miura S，Tsuchiya Y，et al.Angiographic late lumen loss at the site of overlap ofmultiple CypherTMsirolimuseluting stents：ALSOCE study［J］.JCardiol，2011，57：187-193.

［14］歐陽墉，張學(xué)軍，歐陽雪暉.管腔內(nèi)支架的研發(fā)現(xiàn)狀和展望［J］.介入放射學(xué)雜志，2013，22：441-446.

［15］葛均波.Two-year follow-up data from Firebird 2TM cobaltchromium alloyed sirolimus-eluting stent redistry trial（FOCUS）［C］.東方心臟病學(xué)會(huì)議（OCC），上海，2012.

［16］Torre Hernandez JM，Alfonso F，Gimeno F，et al.Thrombosis of second-generation drug-eluting stents in real practice results from the multicenter Spanish registry ESTROFA-2（Estudio Espanol Sobre Trombosis de Stents Farmacoactivos de Segunda Generacion-2）［J］.JACC Cardiovasc Interv，2010，3：911-919.

［17］Barlis P，Regar E，Serruys PW，et al.An optical coherence tomography study of a biodegradable vs.durable polymer-coated limus-eluting stent：a LEADERS trial sub-study［J］.Eur Heart J，2010，31：165-176.

［18］Han YL，Zhang L，Yang LX，et al.A new Generation of biodegradable polymer-coated sirolimus-eluting stents for the treatment of coronary artery disease：final 5-year clinical outcomes from the CREATE study［J］.EuroIntervention，2012，8：815-822.

［19］Garg S，Serruys P.Benefits of and safety concerns associated with drug-eluting coronary stents［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2010，8：449-470.

［20］Tada N，Virmani R，Grant G，et al.Polymer-free biolimus a9-coated stent demonstrates more sustained intimal inhibition，improved healing，and reduced inflammation compared with a polymer-coated sirolimus-eluting cypher stent in a porcinemodel［J］.Circ Cardiovasc Interv，2010，3：174-183.

［21］Zhang L，Yuan J，Liu G，et al.One-year clinical outcome of a randomized trial of polymer-free paclitaxel-eluting stents versus biodegradable polymer-based rapamycin-eluting stents in patients with coronary heart disease［J］.J Interv Cardiol，2012，25：604-610.

［22］Qian J，Xu B，Lansky AJ，et al.First report of a novel abluminal groove filled biodegradable polymer rapamycin-eluting stent in de novo coronary artery disease：results of the first in man FIREHAWK trial［J］.Chin Med J，2012，125：970-976.

［23］歐陽雪暉，歐陽墉，張學(xué)軍.納米材料/技術(shù)及其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用［J］.介入放射學(xué)雜志，2012，21：529-535.

［24］陳小林，韓超，羅芳，等.新型國產(chǎn)BuMA支架在急性冠脈綜合征的應(yīng)用研究［J］.中國介入心臟病學(xué)雜志，2013，21：104-107.

［25］Dudek D，Onuma Y，Ormiston JA，et al.Four-year clinical follow-up of the ABSORB everolimus-eluting biodegradable vascular scaffold in patients with de novo coronary artery disease：the ABSORB trial［J］.EuroIntervention，2012，7：1060-1061.

［26］Waksman R，Erbel R，Di Mario C，et al.Early-and long-term intravascular ultrasound and angiographic findings after bioabsorbable Magnesium stent imp lantation in human coronary arteries［J］.JACCCardiovasc Interv，2009，2：312-320.

The new generation drug-eluting stents and their effects of anti-thrombosis

OUYANG Yong， OUYANG Xue-hui，ZHANG Xue-jun，WANG Zhi-yong.Department of Interventional Radiology，People’s Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot 010017，China

ZHANGXue-jun，E-mail:zhxj0208@sohu.com

This paper aims tomake a comprehensive review about the new generation drug-eluting stents and their effects of anti-thrombosis to decrease stent thrombosis（ST），which are very helpful for interventional radiologists，especially for cardiologists who are engaged in percutaneous coronary interventional therapy.Based on the review of recently published academ ic papers and the investigation of the manufacturers and market of stent，themain factors related to ST complication which is associated with new generation drug-eluting stents are retrospectively and briefly analyzed.Besides，a variety of new generation drug-eluting stents with anti-thrombosis effect that are being successfully developed recently with new technology and new materials，including the renewal or improvement of the stent platform，loaded drug，carrier and its loading technology，etc.are comprehensively described in this paper in a combination way of vivid pictureswith corresponding essay.In addition，the development and the prospect in clinical app lication of biodegradable drug-eluting stents are also briefly discussed in this paper.（J Intervent Radiol，2014，23：369-375）

percutaneous coronary intervention；drug-eluting stent；nanomaterial and nanotechnology；biodegradable drug-eluting stent；in-stent thrombosis

R979.1

A

1008-794X（2014）-05-0369-07

2012-12-12）

（本文編輯：侯虹魯）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.05.001

010070呼和浩特內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院介入放射科（歐陽墉、歐陽雪暉、張學(xué)軍），心臟介入科（王智勇）

張學(xué)軍E-mail：zhxj0208@sohu.com