結(jié)核性腦膜炎腦脊液中TNF—α、IL—6和IL—18表達(dá)關(guān)系的研究

杜一琴+劉忠達(dá)

[摘要] 目的 觀察結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-18（IL-18）的表達(dá)特征，關(guān)注其臨床價(jià)值。 方法 選取120例結(jié)核性腦膜炎患者作為觀察組，應(yīng)用ELISA檢測(cè)觀察組腦脊液中TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)。 結(jié)果 觀察組不同分期患者TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組中TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)具有相關(guān)性。 結(jié)論 結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液中TNF-α、IL-6和IL-18高表達(dá)及協(xié)同性對(duì)促進(jìn)患者病程的進(jìn)展可能有一定價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)可能對(duì)判斷病情程度有一定價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)核性腦膜炎；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-6；白細(xì)胞介素-18

[中圖分類號(hào)] R529.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）14-0076-03

結(jié)核是一種世界性的嚴(yán)重威脅人類健康的感染性疾病，發(fā)展中國(guó)家患者占90%以上[1]。結(jié)核性腦膜炎（簡(jiǎn)稱結(jié)腦）是結(jié)核病發(fā)展過程中的嚴(yán)重病變，也是神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病最常見的類型，被認(rèn)為是肺外結(jié)核中的重癥結(jié)核病，是由結(jié)核桿菌侵入蛛網(wǎng)膜下腔而引起軟腦膜、蛛網(wǎng)膜的病變，進(jìn)而累及腦實(shí)質(zhì)和腦血管[2]。結(jié)腦的早期診斷主要依靠腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。近來研究顯示，結(jié)腦病變進(jìn)展中多種炎性因子表達(dá)異常，尤其是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-18（IL-18）高表達(dá)被認(rèn)為與結(jié)核的進(jìn)展有關(guān)[3]。本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)120例結(jié)腦患者腦脊液中TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，關(guān)注其相關(guān)性及對(duì)病變進(jìn)展的價(jià)值，以期為臨床工作提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2010年1月～2011年12月在我院住院治療的結(jié)核性腦膜炎患者作為觀察組，共120例，其中男68例，女52例，年齡24～58歲，平均（39.1±4.3）歲?；颊呔?jīng)頭顱CT 和MRI 檢測(cè)、體格檢查、腦脊液檢查（細(xì)胞學(xué)、生化檢測(cè)、微生物學(xué)以及病原學(xué)等）確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他嚴(yán)重感染的患者；②伴有嚴(yán)重內(nèi)臟器官疾病的患者；③自身免疫缺陷患者。本組患者Ⅰ期30例，其中男16例，女14例，年齡24～57歲，平均（39.0±4.1）歲；Ⅱ期40例，其中男21例，女19例，年齡25～58歲，平均（39.1±4.2）歲；Ⅲ期50例，其中男31例，女19例，年齡25～56歲，平均年齡（39.2±4.6）歲。三組患者一般臨床資料比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 TNF-α、IL-6和IL-18的檢測(cè)方法

TNF-α、IL-6和IL-18檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自武漢博士德生物技術(shù)有限公司。抽取患者腦脊液2 mL后，應(yīng)用ELISA法檢測(cè)TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)，嚴(yán)格按實(shí)驗(yàn)步驟操作，嚴(yán)格質(zhì)控。

1.3 分期

根據(jù)英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的分類方法分為三期[4]。Ⅰ期：無特異性癥狀和體征、無意識(shí)模糊、無神經(jīng)系統(tǒng)功能受損；Ⅱ期：腦膜刺激征、輕度神經(jīng)系統(tǒng)功能受損（如神經(jīng)麻痹）、運(yùn)動(dòng)功能異常；Ⅲ 期：驚厥或抽搐、昏睡或昏迷、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)功能受損。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用SAS 6.12進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，同時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行線性相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組不同分期患者腦脊液中TNF-α、IL-6和IL-18表達(dá)的比較

觀察組中Ⅲ期患者腦脊液中TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)明顯高于Ⅰ期和Ⅱ期患者，見表1。

2.2 觀察組患者腦脊液中TNF-α、IL-6和IL-18表達(dá)的相關(guān)性分析

經(jīng)線性相關(guān)分析顯示，觀察組患者腦脊液中TNF-α和IL-6（r=0.47， P=0.0153）、TNF-α和IL-18（r=0.48， P=0.0132）、IL-6和IL-18（r=0.45， P=0.0187）的表達(dá)均呈正相關(guān)。

3 討論

結(jié)核性腦膜炎是由結(jié)核桿菌引起的腦膜和脊膜的非化膿性炎癥性疾病，不僅具有較高的致死率，也具有較高的致殘率[5，6]。本病一般呈慢性經(jīng)過，其癥狀常輕重不等，其潛在的病理在機(jī)體的表達(dá)常多種多樣[7]。在病變?cè)缙?，腦膜、脈絡(luò)叢和室管膜均具有炎癥反應(yīng)，腦脊液生成增多，蛛網(wǎng)膜顆粒吸收下降，形成交通性腦積水，顱內(nèi)壓升高。近來多項(xiàng)研究認(rèn)為血清及腦脊液中相關(guān)細(xì)胞因子的異常表達(dá)是促進(jìn)病變進(jìn)展的重要因素[8，9]。細(xì)胞因子是由免疫系統(tǒng)細(xì)胞以及其他類型細(xì)胞主動(dòng)分泌的一類小分子量的可溶性蛋白質(zhì)，包括淋巴因子、干預(yù)素、白介素、腫瘤壞死因子、趨化因子和集落刺激因子等，是免疫細(xì)胞間以及免疫系統(tǒng)細(xì)胞與其他類型細(xì)胞間的聯(lián)系中心。能有效改變分泌細(xì)胞自身或其他細(xì)胞的行為或性質(zhì)，通過與細(xì)胞特異的膜受體而起作用[3]。與結(jié)核相關(guān)的細(xì)胞因子較多，而本實(shí)驗(yàn)研究的TNF-α、IL-6和IL-18均為促炎細(xì)胞因子的典型代表。TNF-α主要由活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生，可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用。TNF-α在作用過程中還可以介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡過程，促進(jìn)細(xì)胞的再生過程，因此其作用較為廣泛。TNF-α還可以通過受體（TNFR1和TNFR2）促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的增生繁殖。多項(xiàng)研究還顯示，TNF-α可以和細(xì)胞因子一起參與機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，對(duì)介導(dǎo)感染、創(chuàng)傷及免疫應(yīng)答反應(yīng)有一定價(jià)值[9]。TNF-α高表達(dá)后還可以損傷細(xì)胞、促進(jìn)趨化因子的運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境的作用[10]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，TNF-α具有廣泛的生物活性，具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用，同時(shí)可以有效地抗病毒、細(xì)菌和激活T細(xì)胞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)的作用[11]。IL-6由184個(gè)氨基酸殘基組成，是一種特異性的糖蛋白。IL-6主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，不僅是B細(xì)胞終末分化因子，還是啟動(dòng)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要的促炎介質(zhì)。也有研究顯示，IL-6可以誘導(dǎo)B細(xì)胞克隆和活化作用，同時(shí)能增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷作用[12]。由于肺結(jié)核患者多呈現(xiàn)細(xì)胞免疫感染性，結(jié)核分枝桿菌能夠通過對(duì)機(jī)體單核巨噬細(xì)胞合成刺激而釋放IL-6，當(dāng)其抵達(dá)機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)后，就會(huì)引起發(fā)熱等炎癥反應(yīng)[3]。IL-18也是體內(nèi)重要的促炎介質(zhì)。IL-18在結(jié)構(gòu)上屬于IL-1家族，主要以無活性的前體方式存在于人類單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞中。當(dāng)其在細(xì)胞內(nèi)的胱氨酸蛋白酶作用于裂解掉IL-1B部分后成為有活性的IL-18[13]。因此其表達(dá)升高時(shí)可以對(duì)NK細(xì)胞的增殖有重要作用。有觀點(diǎn)認(rèn)為，IL-18可以誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，此時(shí)IL-18的功能具有多樣性[14]，即不僅具有經(jīng)典的促炎癥反應(yīng)作用，還具有調(diào)節(jié)凋亡、促進(jìn)趨化性和加速免疫性疾病的進(jìn)展。本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，觀察組中Ⅲ期患者腦脊液中TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)明顯高于Ⅰ期和Ⅱ期患者，提示TNF-α、IL-6和IL-18與結(jié)腦病變程度和病變發(fā)展有關(guān)，也提示三者高表達(dá)可能是加速病變進(jìn)展的重要蛋白。實(shí)驗(yàn)顯示，患者腦脊液中TNF-α、IL-6和IL-18之間的表達(dá)具有正相關(guān)性，提示三者具有協(xié)同正向作用，也提示三者具有密切相關(guān)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。結(jié)核性腦膜炎患者TNF-α、IL-6和IL-18的升高可引起細(xì)胞的損害，主要是當(dāng)結(jié)核桿菌進(jìn)入腦膜后引起大量巨噬細(xì)胞聚集，此時(shí)TNF-α大量產(chǎn)生，并刺激機(jī)體分泌大量的IL-6和IL-18，一方面通過水解細(xì)胞膜磷脂，引起腦膜完整性破壞及神經(jīng)細(xì)胞損傷，另一方面TNF-α、IL-6和IL-18可以刺激機(jī)體的相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生大量的氧自由基和活性氧，加重對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，而神經(jīng)細(xì)胞壞死后也可加重氧自由基的生成。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，TNF-α、IL-6和IL-18產(chǎn)生物具有強(qiáng)大的釋放TNF-α的能力，此時(shí)TNF-α的生成明顯增多，有效激活多種級(jí)聯(lián)因子，加速炎癥反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)展[15-17]。endprint

總之，結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液中TNF-α、IL-6和IL-18高表達(dá)及協(xié)同性對(duì)確定患者病程的進(jìn)展可能有一定價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)可能對(duì)判斷病情程度有一定價(jià)值。

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（收稿日期：2013-11-14）endprint

總之，結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液中TNF-α、IL-6和IL-18高表達(dá)及協(xié)同性對(duì)確定患者病程的進(jìn)展可能有一定價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)可能對(duì)判斷病情程度有一定價(jià)值。

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總之，結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液中TNF-α、IL-6和IL-18高表達(dá)及協(xié)同性對(duì)確定患者病程的進(jìn)展可能有一定價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)TNF-α、IL-6和IL-18的表達(dá)可能對(duì)判斷病情程度有一定價(jià)值。

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（收稿日期：2013-11-14）endprint