熊去氧膽酸治療嬰兒膽汁淤積型巨細(xì)胞病毒性肝炎的臨床評(píng)價(jià)

葛興凈 吳仕梅 于翠云 于紹桂

嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱嬰兒CMV肝炎）是指在嬰兒期（包括新生兒期）發(fā)生、由人類巨細(xì)胞病毒（CMV）引起的肝臟疾病，是目前我國(guó)兒科、嬰兒期最常見(jiàn)的一種肝臟疾病。嬰兒時(shí)期感染CMV，尤其先天性感染和圍生期感染患嬰經(jīng)常累及肝臟，發(fā)生無(wú)黃疸型肝炎、亞臨床型肝炎、黃疸型肝炎、膽汁淤積型肝炎4種臨床類型肝炎[1]。其中膽汁淤積型表現(xiàn)為黃疸、大便顏色變淺，血生化示除總膽紅素和結(jié)合膽紅素值增高（結(jié)合膽紅素>20%總膽紅素）外，還有總膽汁酸和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）增高[2]，酷似肝外膽道閉鎖。病情嚴(yán)重者，表現(xiàn)為膽汁淤積性肝病征象，如肝臟腫大和（或）肝臟質(zhì)地變硬，以及血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或伴天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）增高等癥，甚至進(jìn)一步發(fā)展，可能導(dǎo)致肝硬化及功能衰竭，危及患兒健康生命。熊去氧膽酸（UDCA）因具有促進(jìn)膽汁排泄的作用，其在治療膽汁淤積方面有一定的價(jià)值。本研究通過(guò)應(yīng)用UDCA治療嬰兒膽汁淤積型巨細(xì)胞病毒性肝炎，取得較好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選病例來(lái)自本科室2011年6月-2013年6月住院患嬰兒膽汁淤積型CMV肝炎40例，男22例，女18例，年齡23~90 d，平均（33.5±15.7）d。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科會(huì)感染消化學(xué)組制定的《巨細(xì)胞病毒感染診斷方案》提示，CMV損害主要表現(xiàn)為肝損害，并除外嬰兒期常見(jiàn)病毒所致者，診斷為CMV肝炎[3]。同時(shí)膽汁淤積型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)：（1）血清總膽紅素（TB）>85.5 mmol/L，結(jié)合膽紅素占TB的比例>20%；或TB<85.5 mmol/L，結(jié)合膽紅素>17.1 mmol/L；（2）大便顏色變淺；（3）肝臟增大>2.0~2.5 cm和/或肝臟質(zhì)地變硬；（4）血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高；（5）血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT增高[4]。將觀察對(duì)象按隨機(jī)數(shù)字表法分為UDCA治療組和對(duì)照組，兩組患兒在性別、年齡、病情嚴(yán)重程度上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患兒治療前血清TBA、TBIL、ALT、AKP、GGT值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予更昔洛韋抗病毒、茵梔黃注射液褪黃、谷胱甘肽及多烯磷脂酰膽堿保肝、腺苷蛋氨酸促膽汁酸排泄等綜合治療，UDCA治療組在此基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸10 mg/（kg·d），分2次口服，連用14 d。治療前、治療14 d時(shí)分別觀察記錄患兒臨床表現(xiàn)，同時(shí)檢測(cè)肝功能生化指標(biāo)（指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定）。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《常見(jiàn)疾病診斷依據(jù)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)》，治愈：黃疸完全消退，一般情況良好，肝脾回縮至正常大小，肝功能恢復(fù)；好轉(zhuǎn)：黃疸明顯減輕，肝脾較前縮小，肝功能指標(biāo)部分恢復(fù)正常；無(wú)效：黃疸未見(jiàn)消退，生化檢查無(wú)變化[5]。有效率=[（痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）÷總例數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)用（s）表示，采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)和配對(duì)設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒療效比較 UDCA治療組治療14 d后痊愈者3例，好轉(zhuǎn)15例，無(wú)效2例，總有效率90%。對(duì)照組痊愈者5例，好轉(zhuǎn)11例，無(wú)效4例，總有效率80%。UDCA治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.014， P<0.05）。

2.2 兩組治療前后肝功能變化比較 治療組、對(duì)照組均明顯改善肝功能指標(biāo)，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組治療后與對(duì)照組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），尤其TBA、TBIL下降明顯。見(jiàn)表1。

2.3 不良反應(yīng) 治療組治療期間未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（s）

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（s）

組別 TB（μmol/L）DB（μmol/L）ALT（U/L）GGT（U/L）AKP（U/L）TBA（U/L）UDCA治療組（n=20）治療前 180.3±50.9 116.7±38.4 120.1±82.8 260.1±170.2 151.8±75.2 81.6±50.2治療后 30.2±15.6 15.7±10.9 40.7±20.5 80.7±45.1 68.3±49.5 30.7±15.8差值 142.0±21.3 96.3±30.2 77.8±30.6 172.1±80.2 90.2±40.6 48.3±16.2對(duì)照組（n=20）治療前 175.5±49.7 121.8±40.6 126.2±85.1 255.7±171.8 149.9±75.3 83.6±51.9治療后 41.8±17.4 25.7±13.5 50.3±21.6 94.0±46.3 74.6±56.8 40.9±28.3差值 123.6±38.2 96.8±45.6 62.6±26.2 126.3±46.8 63.2±21.2 36.6±10.1

3 討論

巨細(xì)胞病毒屬DNA病毒大類中的皰疹病毒科，種類很多，各具宿主特異性，人類感染只有HCMV引起。CMV對(duì)全世界任何人群，不論其社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和文化背景如何均能感染。雖然大多數(shù)人感染后沒(méi)有什么癥狀，但是在免疫能力低下者，如胎兒和新生兒、先天性免疫缺陷病、器官移植和艾滋病患者則可發(fā)生危及生命的病變；它也是引致先天性缺陷的主要原因；已有愈來(lái)愈多的證據(jù)說(shuō)明CMV感染與某些腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)[1]。因此，對(duì)CMV感染的研究一直是國(guó)際上醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。巨細(xì)胞病毒感染在我國(guó)亦廣泛流行，嬰兒期發(fā)病率最高，有研究顯示1~3歲組幼兒CMV感染率83%，占嬰兒肝炎綜合征的50%[1]。

CMV感染者是唯一的傳染源，病毒可從多個(gè)部位排出，包括鼻咽分泌物、尿液、宮頸及陰道分泌物、乳汁、精液、眼淚和血液。傳播途徑主要有母嬰傳播、水平傳播兩種方式。CMV感染是CMV侵入人體，在人體細(xì)胞內(nèi)增值，同時(shí)造成組織病變。CMV具有細(xì)胞嗜性，對(duì)人體的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞普遍易感，對(duì)特殊的實(shí)質(zhì)細(xì)胞如腦和視網(wǎng)膜的神經(jīng)細(xì)胞、肝細(xì)胞也能感染。肝臟是嬰兒HCMV感染的重要靶器官之一，多見(jiàn)于嬰兒和免疫缺陷個(gè)體[6]，可感染小兒肝臟的各種細(xì)胞，包括肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞。CMV肝炎的診斷必須具備活動(dòng)性（產(chǎn)毒性）CMV感染的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)和肝膽病變的依據(jù)，其中CMV活動(dòng)性感染的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)有尿CMV培養(yǎng)陽(yáng)性、血CMV PP65陽(yáng)性或血IgM陽(yáng)性[2]。

嬰兒CMV肝炎，除少數(shù)發(fā)生重癥肝炎、肝功能衰竭外，大多數(shù)預(yù)后良好[7]，急性期過(guò)后，病情會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)，一般來(lái)說(shuō)肝臟腫大不會(huì)超過(guò)5 cm，肝功能檢查ALT大多不會(huì)超過(guò)300 U/L。嬰兒CMV肝炎，有3種主要病變，即肝細(xì)胞病變和壞死、肝細(xì)胞凋亡及膽管病變，其主要病理改變?yōu)榉翘禺愋缘亩嗪司藜?xì)胞形成，膽汁淤積肝間質(zhì)和門(mén)脈區(qū)由炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[8]，尤其在幼小兒童和免疫抑制個(gè)體，引起彌漫性肝細(xì)胞病變和膽管上皮病變，致使膽汁的產(chǎn)生、分泌、膽管系統(tǒng)內(nèi)流動(dòng)不暢，未能全部排至小腸內(nèi)，產(chǎn)生膽汁淤積，若無(wú)及時(shí)有效的治療，病情進(jìn)一步發(fā)展，產(chǎn)生膽汁淤積性肝病，甚至進(jìn)一步惡化，危及患兒生命。膽汁成分中的膽汁酸具有多種毒性作用，可造成全身多系統(tǒng)、臟器損壞，尤其肝細(xì)胞損傷，引起膽汁酸分泌、排泄障礙，進(jìn)一步加重肝內(nèi)膽汁淤積，造成惡性循環(huán)。因此，對(duì)于膽汁淤積型CMV肝炎，早期應(yīng)用抗病毒、保肝利膽、促膽汁酸代謝等綜合治療，可縮短病程，有利于病情恢復(fù)。

熊去氧膽酸（UDCA）為鵝去氧膽酸（正常膽汁中的初級(jí)膽汁酸）的7-β異構(gòu)體，之所以在治療膽汁淤積方面有一定的療效，可能基于具有以下作用特點(diǎn)：（1）為親水性膽汁酸，拮抗內(nèi)源性疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞免受有毒膽汁酸的損害，阻止疏水性膽汁酸對(duì)線粒體膜的干擾，保護(hù)肝細(xì)胞膜[9]；（2）刺激肝膽管內(nèi)源性膽汁酸的分泌、排泄，減少重吸收；（3）松弛Oddi擴(kuò)約肌，加強(qiáng)利膽作用；（4）保護(hù)肝細(xì)胞抵御膽汁酸誘導(dǎo)的凋亡[10]；（5）減少肝臟脂肪，增加肝臟過(guò)氧化氫酶的活性，促進(jìn)肝糖原的蓄積，提高肝臟抗毒、解毒能力，并可降低肝臟和血清中三酰甘油的濃度，抑制消化酶、消化液的分泌[11]；（6）國(guó)外研究亦表明，UDCA具有免疫調(diào)節(jié)作用，能明顯降低肝細(xì)胞Ⅰ型人類白細(xì)胞組織相容性抗原（HLA）的表達(dá)，降低活化T細(xì)胞的數(shù)目，從而減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。副作用小，偶見(jiàn)腹瀉、皮疹、頭痛等，停藥后可恢復(fù)。目前尚未發(fā)現(xiàn)用藥后有肝臟損害。

本研究表明，UDCA用于輔助治療膽汁淤積，一定程度上改善肝功能，促進(jìn)膽汁酸排泄和分泌，減少重吸收[12]，加速黃疸消退，延緩肝組織變性，具有良好療效，且不良反應(yīng)小，治療安全性良好。因此筆者認(rèn)為，對(duì)于膽汁淤積型巨細(xì)胞病毒性肝炎除抗病毒、保肝等綜合治療外，輔助應(yīng)用UDCA治療有效，不良反應(yīng)小，值得臨床推廣。

[1]胡亞美，江載芳.諸福堂實(shí)用兒科雜志（上冊(cè)）[M].第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：816-821.

[2]董永綏.嬰兒膽汁淤積的發(fā)病機(jī)制和診斷思路[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2008，23（1）：250-254.

[3]方峰，董永綏.巨細(xì)胞病毒感染診斷方案[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2000，15（2）：121.

[4]Benchimol E I， Walsh C M， Ling S C. Early diagnosis ofneonatal cholestatic jaundice： test at 2 weeks[J]. Can Faro Physician，2009，55（12）：1184-1192.

[5]湖南省衛(wèi)生廳.常見(jiàn)疾病診斷依據(jù)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[M].長(zhǎng)沙：湖南醫(yī)科大學(xué)出版社，1999：508.

[6]方峰，董永綏，魏睛，等.巨細(xì)胞病毒所致嬰兒肝臟損害的前瞻性研究[J].中華兒科雜志，1995，6（6）：350-351.

[7]董永綏.嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎（上）[J].臨床兒科雜志，2006，12（1）：25-26.

[8]洪澤.復(fù)方甘草酸苷注射液治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎療效觀察[J].右江醫(yī)學(xué)，2008，36（6）：690-691.

[9]黃春洋，廖慧鈺，劉燕敏，等.熊去氧膽酸治療膽汁淤積型戊型肝炎臨床分析[J].實(shí)用肝臟雜志，2013，16（2）：161-162.

[10]趙旸，董繼萍，石來(lái)軍，等.熊去氧膽酸對(duì)膽汁淤積型嬰兒肝炎綜合征膽汁酸代謝的影響[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2012，25（8）：890-891.

[11]許紅，黃啟凌.熊去氧膽酸治療早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥[J].實(shí)用藥物與臨床，2012，15（12）：820-821.

[12]楊為，周軍，石江濤.莫沙必利聯(lián)合熊去氧膽酸治療78例原發(fā)性膽汁反流性胃炎[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（1）：149-150.