奧美沙坦治療老年輕中度原發(fā)性高血壓患者的效果及安全性研究

王成恒 劉云軍 羅 琴

北京市西城區(qū)廣外醫(yī)院，北京 100055

高血壓是危害人類健康的三大疾病之一，是心腦血管病最主要的危險因素。2002年我國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查資料顯示我國成年人高血壓患病率為18.8%，全國有高血壓患者約1.6億，且高血壓的知曉率、治療率及控制率均很低，高血壓防治任務(wù)非常艱巨[1]。奧美沙坦酯是美國FDA批準(zhǔn)上市的第7個用于治療高血壓的血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體拮抗劑[2]，于2006年8月在我國上市并開始應(yīng)用于臨床[3]。研究表明奧美沙坦降壓作用更強(qiáng)而持久、不良反應(yīng)發(fā)生率低，在降低舒張壓總體療效方面優(yōu)于其他血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物 ，但其對老年人群高血壓的效果及安全性研究尚少見。本研究對奧美沙坦與氯沙坦治療老年人輕、中度原發(fā)性高血壓的療效及安全性進(jìn)行了比較，以期增加相關(guān)臨床用藥經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2012年1月～2013年5月在北京市西城區(qū)廣外醫(yī)院門診及住院治療的輕中度原發(fā)性老年高血壓患者為研究對象。患者均符合《中國高血壓防治指南（2005修訂版）》規(guī)定的輕、中度原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：未采用任何降壓藥物治療的患者，95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）≤3 次平均坐位舒張壓（SeDBP）＜115mmHg且3次平均坐位收縮壓（SeSBP）＜180mmHg；正行降壓治療患者，停用所有抗高血壓藥物14 d后，95 mm Hg≤SeDBP＜115 mm Hg 且 SeSBP＜180 mm Hg；除外繼發(fā)性高血壓?；颊吣挲g≥60歲，體重指數(shù)（body mass index，BMI）≤30 kg/m2。 所有患者均在研究開始前需簽署知情同意書，不簽署者不納入。排除：①任何原因?qū)е碌睦^發(fā)性高血壓、惡性高血壓；②有臨床意義的肝臟、腎臟疾病及其他重要臟器的嚴(yán)重疾病患者；③胰島素依賴型糖尿病及未控制的非胰島素依賴型糖尿病；④酒精依賴或藥物成癮；⑤高鉀血癥（血清鉀＞5.5 mmoL/L）；⑥已知對奧美沙坦或其他血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑過敏或禁忌者；⑦自身免疫性疾病、腫瘤、甲狀腺疾病、精神疾病患者。最終納入研究對象106 例，年齡 60～85 歲，平均（71.8±7.2）歲，其中男 67 例，女39例。研究開始前，采用其他藥物降壓治療患者停用所有抗高血壓藥物2周作為清洗期。將研究對象隨機(jī)分為研究組與對照組，每組53例。

1.2 治療方法

研究組與對照組分別接受口服奧美沙坦酯片（商品名：傲坦，上海三共制藥有限公司，20 mg/片）或氯沙坦鉀片（商品名：科素亞，杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，50 mg/片）治療，療程共8周。兩組起始治療劑量均為每次1片（即研究組20 mg/d，對照組50 mg/d），每日1次，均于每日早餐前或早餐后半小時服用。用藥4周后對所有患者進(jìn)行血壓評價，若SeDBP仍≥90 mm Hg，則藥物劑量加倍（即研究組40 mg/d，對照組100 mg/d），若SeDBP＜90 mm Hg則維持原劑量繼續(xù)治療至8周。如果治療期間患者連續(xù)3次測得的SeDBP≥115 mm Hg或連續(xù) 3次測得的 SeSBP≥200 mm Hg，則該患者退出研究，并給予適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

所有入選患者均在治療開始前及治療后定期測量晨起收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。采用臺式水銀柱血壓計測量患者右上臂肱動脈血壓，患者安靜休息10 min后開始測量，取坐位，共測量3次，每次間隔1 min，取其中DBP不超過4 mm Hg的2次平均值為血壓值。采用90207型動態(tài)血壓儀（美國太空實驗室產(chǎn)品）在治療開始前前1天及治療8周后對患者行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后定期對患者行常規(guī)體格檢查，監(jiān)測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化及心電圖變化。評估所有藥物不良反應(yīng)，記錄患者治療依從性。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的抗高血壓藥物臨床研究指導(dǎo)原則，將療效分為：①顯效：DBP下降≥10 mm Hg，并降到正常范圍（DBP＜90 mm Hg，下同），或DBP雖未降至正常，但降低≥20 mm Hg；②有效：DBP下降＜10 mm Hg，但已降到正常范圍，或DBP下降 10～19 mm Hg，或 SBP 下降≥30 mm Hg；③無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計分析均由SPSS 15.0統(tǒng)計軟件包完成。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。兩組間均數(shù)的比較采用獨立樣本t檢驗，同一指標(biāo)不同時點的比較采用配對樣本t檢驗，組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象基線特征比較

治療開始前，研究組與對照組研究對象性別、年齡、BMI、SBP、DBP及HR的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞ 0.05）。 見表1。

表1 兩組研究對象基線特征比較（x±s）

2.2 兩組降壓效果比較

治療開始后，研究組與對照組SBP和DBP均明顯下降，且隨著治療的持續(xù)，患者血壓進(jìn)一步降低，治療后各時段兩組患者血壓與治療前基線相比差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。兩組均未發(fā)生因為血壓未達(dá)標(biāo)而退出研究的病例。組間比較，研究組患者SBP和DBP下降幅度大于對照組患者，治療8周后研究組和對照組患者SBP分別為（133.29±14.05）mm Hg和（138.96±14.17）mm Hg，DBP 分別為（84.59±7.64）mm Hg和（88.01±7.83）mm Hg，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.069，P=0.041；t=2.276，P=0.025）；但治療前 6 周，兩組患者血壓的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組降壓效果比較（mm Hg，x±s）

2.3 兩組24 h動態(tài)血壓監(jiān)測谷/峰比值

24 h ABPM顯示：治療8周后，兩組患者坐位SBP谷值、DBP谷值均較基線明顯下降，研究組與對照組患者坐位 SBP谷值分別下降了（16.21±11.47）mm Hg和（14.14±11.69）mm Hg，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.920，P=0.360）；患者坐位DBP谷值分別下降了（12.88±7.97）mm Hg 和（11.07±8.13）mm Hg，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.157，P=0.250）。 研究組患者 DBP和 SBP的谷/峰比值均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），奧美沙坦能夠有效降低高血壓患者清晨血壓。見表3。

表3 兩組24 h動態(tài)血壓監(jiān)測谷/峰比值

2.4 兩組治療效果比較

治療4周后，研究組與對照組分別有23例（43.40%）和28例（52.83%）增加劑量，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.945，P=0.331）。治療 8 周后，研究組降壓的總有效率為 83.02%（44/53）優(yōu)于對照組的 77.36%（41/53），但兩組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.726，P=0.696）。見表4。

表4 兩組治療效果比較[n（%）]

2.5 不良事件發(fā)生情況統(tǒng)計

在治療過程中研究組發(fā)生不良反應(yīng)2例，均為頭暈；對照組發(fā)生不良反應(yīng)4例，頭痛2例、頭暈1例、咳嗽1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.77%和7.55%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.177，P=0.674）。 不良反應(yīng)癥狀均輕微，不需停藥接受特殊治療。兩組患者治療前后心電圖、血、尿常規(guī)，肝腎功能，血脂、血糖、電解質(zhì)等指標(biāo)均未出現(xiàn)有臨床意義的異常變化。

3 討論

奧美沙坦酯是一種前體藥物，口服后在體內(nèi)迅速而完全地轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)奧美沙坦而發(fā)揮降壓作用。奧美沙坦可選擇性地AT1受體，對AT1受體的親和力是對AT2親和力的約12 500倍，且對AT2受體沒有任何部分激動劑活性[6]。本研究表明每日口服1次奧美沙坦酯 20～40 mg與氯沙坦鉀50～100 mg相比較，兩者均能有效地降低血壓。治療8周后，奧美沙坦治療組患者SBP和DBP下降幅度大于氯沙坦治療組，兩組降壓的總有效率的近似，提示奧美沙坦降壓效果可能優(yōu)于氯沙坦，這一結(jié)果與國內(nèi)其他臨床試驗結(jié)果基本一致[7-8]。奧美沙坦對血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合的抑制作用是氯沙坦的12倍，是EXP3174（氯沙坦的活性代謝物）的2倍[9]，這可能是奧美沙坦降壓效果優(yōu)于氯沙坦的主要原因。

在控制高血壓時，應(yīng)選用24 h長效藥物，保持24 h均能產(chǎn)生平穩(wěn)降壓效應(yīng)，以降低高血壓患者清晨血壓，避免心血管事件發(fā)生，恢復(fù)正常勺形血壓曲線，降低血壓變異性，保護(hù)靶器官[10]。谷峰比值是評價降壓藥物降壓平穩(wěn)性和持續(xù)性的重要指標(biāo)，F(xiàn)DA建議應(yīng)用谷/峰比值＞0.50來評價長效抗高血壓藥物[9]。奧美沙坦具有半衰期長的優(yōu)點[11-12]，24 h ABPM的結(jié)果表明，治療8周后奧美沙坦治療患者SBP和DBP的谷/峰比值均高于氯沙坦資料組，提示奧美沙坦24 h內(nèi)的持續(xù)降壓能力優(yōu)于氯沙坦。

老年高血壓患者單純性收縮期高血壓所占比例較高，約占所有老年高血壓的60%，易發(fā)生體位性低血壓，因此在有效降壓的同時，選擇安全的藥物尤其重要[13]。在本研究中，奧美沙坦治療患者不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且癥狀均輕微，不需停藥接受特殊治療，患者有良好的耐受性。奧美沙坦酯口服吸收不受食物影響，吸收劑量的35%～50%隨尿液排泄，其余經(jīng)腸道排泄，呈現(xiàn)較平衡的雙通道排泄[14]。該藥不被細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，也不影響P450酶的活性[9]，因此與細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的阻斷劑或誘導(dǎo)劑通常不會發(fā)生相互作用，與心血管系統(tǒng)的常用藥物可安全地合并使用。

綜上所述，奧美沙坦酯作為一種新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，每天口服20～40 mg能夠有效、安全地治療輕、中度原發(fā)性高血壓。與氯沙坦鉀50～100 mg降壓作用相比，奧美沙坦24 h內(nèi)持續(xù)降壓時間更長，不良事件發(fā)生率也較低，患者耐受性良好，為老年人群高血壓患者治療提供了新的選擇。

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