紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑為主的化療方案治療晚期胃癌的臨床觀察

何麗琳 沈永祥 許曉東

1.湖北省天門市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北天門 431700；2.湖北省天門市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北天門 431700；3.浙江省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江杭州 310014

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，幾乎接近全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的1/4，并且每年還有2萬(wàn)以上的人被確認(rèn)為胃癌。因此，胃癌是一種嚴(yán)重威脅人民健康的疾病。對(duì)于，胃癌以往的治療方法是以化療為主，但是這種治療方法也只能維持胃癌患者的生命，并且花銷大，效果欠佳。因此，對(duì)于胃癌晚期的患者，了解和調(diào)查新的治療方案很重要。奧沙利鉑（OXA）作為第三代鉑類藥物，具有與順鉑（DDP）和卡鉑（CBP）不完全交叉耐藥，且OXA與氟尿嘧啶（5-Fu）具有協(xié)同作用，即使對(duì)5-Fu耐藥的患者也有效[1]。紫杉醇聯(lián)合化療方案有效率為22%～65%，中位生存期 （MST）為6～14個(gè)月[2]，顯示了良好的抗腫瘤活性，本次試驗(yàn)應(yīng)用以紫杉醇和奧沙利鉑為主的聯(lián)合化療方案治療72例晚期胃癌的資料進(jìn)行回顧性分析 。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取了湖北省天門市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2010年 1月～2012年 12月收治的72例胃癌晚期患者，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷，其中男54例，女18例，年齡38～72歲。將72例胃癌晚期患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各36例。根據(jù)患者的臨床指標(biāo)觀察可以得知：72例患者的預(yù)激生存期均大于4個(gè)月，并且肝功能、腎功能、心電圖、血壓、血糖、血常規(guī)均處于正常的狀態(tài)[3]，沒(méi)有化療禁忌。所以病例臨床分期均為Ⅳ期。兩組的年齡性別、疾病分期、一般狀況（評(píng)分、血常規(guī)、肝腎功能等）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)過(guò)患者及家屬知情同意。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 例數(shù) 平均年齡（歲） 性別（例） 卡氏評(píng)分（分）男 女觀察組3658.1±2.4261073.6±3.2對(duì)照組3657.2±2.628874.2±3.5

1.2 治療方法

對(duì)照組：給予患者OXA（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：H20000337）85 mg/m2，靜脈滴入，第1天，醛氫葉酸200 mg/m2靜脈滴注2 h，氟尿嘧啶 600 mg/m2，靜脈滴注持續(xù)灌注 22 h，第 1～5天，2周為 1個(gè)周期。觀察組：紫杉醇（南京思科藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20030357）135 mg/m2，靜脈滴注 3 h內(nèi)完成，第 1天；奧沙利鉑，135 mg/m2，靜脈滴注2 h內(nèi)完成，第 1天，卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)：H20073024）2000 mg/（m2·d），分2次口服，第 1～14 天，2 周為1個(gè)周期。兩組胃癌晚期患者的治療方案均使用2個(gè)周期后，觀察兩組患者的療效和是否有不良反應(yīng)及治療前后的血清癌胚抗原（CEA）、糖抗原（CA199）、β2微球蛋白（β2-MG）水平進(jìn)行檢測(cè)。其中患者主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)是指毒性反應(yīng)，毒性反應(yīng)主要包括骨髓抑制、胃腸道毒性反應(yīng)、周圍神經(jīng)出現(xiàn)不良的毒性反應(yīng)等。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者分別按照不同的藥物組合治療胃癌。在2個(gè)周期后，對(duì)所有的患者進(jìn)行肝功能、腎功能、心電圖、血壓、血糖、血常規(guī)的檢查，檢查結(jié)果是72例患者的各項(xiàng)指標(biāo)均基本正常。按國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UUIC）規(guī)定對(duì)于胃癌的治療后效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（complete response，CR）：指患者在治療后的病癥完全消失，并且能夠保證病情不復(fù)發(fā)的時(shí)間在1個(gè)月以上。部分緩解（partial response，PR）：指患者在治療后超過(guò) 50%的病癥消失在1個(gè)月以上。穩(wěn)定（stable disease，SD）：指患者在治療后有不到50%但是大于25%的病癥消失持續(xù) 1個(gè)月以上。 進(jìn)展（progressie disease，PD）：指患者在治療后病癥沒(méi)有得到進(jìn)一步的控制，反而有加重的趨勢(shì)，更嚴(yán)重的患者會(huì)出現(xiàn)新的病癥。本次的調(diào)查中，在患者接受完4個(gè)療程的治療后，按照以上的標(biāo)準(zhǔn)分別將患者分類，并且根據(jù)完全緩解+部分緩解（CR+PR）為治療的有效率（response rate，RR，%）。 生活質(zhì)量[4]（QOS）評(píng)價(jià)可比較治療前后卡氏評(píng)分：顯著為增加20分，改善為增加10分，穩(wěn)定為無(wú)增減，減退為減少10分或以下。按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。根據(jù)（顯著+改善）/總數(shù)為治療的改善率（%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)的軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

對(duì)照組 CR 2例，PR 15例，SD 11例，PD 8例，RR為47.2%，能夠使部分患者得到一定程度上的救治。觀察組 CR 3例，PR 18例，SD 10例，PD 5例，RR 為58.3%，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上得到了大大的提高，兩組RR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組的治療方案在臨床上更加具有推廣的意義。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果比較（例）

2.2 兩組治療后生活質(zhì)量情況比較

在本次調(diào)查中兩組中被治愈的患者生活質(zhì)量均得到了不同程度上的提高，觀察組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后生活質(zhì)量情況比較（例）

2.3 不良反應(yīng)

在兩組患者治療的過(guò)程中，兩組患者都沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，沒(méi)有出現(xiàn)不能耐受毒性反應(yīng)而停止治療的患者。但是有部分的胃癌晚期患者在治療的過(guò)程中有白細(xì)胞減少的情況，所以引發(fā)了食欲不振、惡心、嘔吐的癥狀，但是通過(guò)其他輔助藥物的服用均能夠很快地恢復(fù)正常。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.4 兩組治療前后血清CEA、CA-199和β2-MG比較

兩組患者2個(gè)周期治療后檢測(cè)CEA、CA-199和β2-MG水平比治療前水平下降，觀察組比對(duì)照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清癌胚抗原、糖抗原和β2-微球蛋白比較（±s）

表5 兩組治療前后血清癌胚抗原、糖抗原和β2-微球蛋白比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) 癌胚抗原（ng/mL） 糖抗原（μg/mL） β2-微球蛋白（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組3631.57±3.2315.68±2.72*△104.15±6.2169.58±4.72*△7.35±0.913.27±0.61*△對(duì)照組3631.64±3.4822.96±3.15*106.47±5.8282.45±5.81*7.28±0.855.61±0.65*

3 討論

隨著胃腸道發(fā)病率在逐漸的增加，胃癌的發(fā)病率也在逐漸上升。全球每年新發(fā)生的胃癌可以達(dá)到近100余萬(wàn)，而中國(guó)是胃癌發(fā)病率和病死率較高的國(guó)家之一，約占全球的40%[5-6]。在我國(guó)，胃癌的發(fā)病率位居我國(guó)的第2位，胃癌的病死率位居我國(guó)的第3位。這樣高的病發(fā)率和病死率與人們的生活習(xí)慣有著致密的關(guān)系。就目前來(lái)看，飲食習(xí)慣不良，長(zhǎng)期酗酒及吸煙，長(zhǎng)期的心理狀態(tài)不佳，地質(zhì)或者水質(zhì)含有有害物質(zhì)等因素都是導(dǎo)致人們易發(fā)生胃癌的原因。

胃癌的發(fā)病機(jī)制是：正常的胃黏膜上皮細(xì)胞是原始新生細(xì)胞即干細(xì)胞不斷分裂生長(zhǎng)分化而來(lái)，何時(shí)生長(zhǎng)何時(shí)死亡都受機(jī)體的控制，不會(huì)瘋狂的生長(zhǎng)。干細(xì)胞都有各種原癌基因和抑癌基因，絕大多數(shù)情況下原癌基因的特性不表達(dá)出來(lái)，不會(huì)形成致癌的物質(zhì)，因此也就不能發(fā)育為胃癌的細(xì)胞。但是由于各種的原因，最常見(jiàn)是人們飲食習(xí)慣不好等常讓機(jī)體的免疫功能下降，使原本不是胃癌的細(xì)胞漸漸地演變?yōu)槲赴┘?xì)胞，并且瘋狂地生長(zhǎng)，不易控制。胃癌的晚期的癥狀主要包括：常明顯的消瘦、貧血、乏力；有明顯的上腹持續(xù)的疼痛；有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)增大融合壓迫大血管致肢體水腫、心包積液等癥狀。對(duì)于胃癌的治療，很多患者前來(lái)就診時(shí)就已經(jīng)是胃癌的中期或者晚期[7]，這給治療帶來(lái)了一定的困難。

近年來(lái)新開(kāi)發(fā)的廣譜抗癌藥如奧沙利鉑、紫杉醇、開(kāi)普拓、泰索帝等已廣泛應(yīng)用于晚期胃癌臨床治療[8]。OXA具有水溶性好、毒性低和抗癌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，它能產(chǎn)生烷化復(fù)合物作用于DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，抑制DNA的合成和復(fù)制。其副作用主要是神經(jīng)毒性，多為可逆性，骨髓抑制輕，無(wú)肝腎毒性，胃腸道反應(yīng)顯著降低。且OXA與5-Fu有協(xié)同作用。Al-Batran等[9]的一項(xiàng)臨床研究采用FOLFOX方案一線治療晚胃癌患者，RR為34.8%。紫杉醇從短葉紅豆杉植物皮中提取，能使微管蛋白與組成微管的微管蛋白二聚體兩者之間失去動(dòng)態(tài)平衡，從而誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合、阻止解聚，抑制細(xì)胞的分裂和增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[10]?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶類口服新藥，通過(guò)胃腸道黏膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu。并且口服給藥方式可以超過(guò)5-Fu持續(xù)給藥的效果，目前已被廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤[11]，且毒副作用小[12]。

國(guó)內(nèi)外的研究包括紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱、紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合OXA等均顯示出確切的療效[13]。本研究結(jié)果顯示在觀察組的36例胃癌晚期的患者中三藥聯(lián)合治療，CR 3 例，PR 18 例，SD 10例，PD 5例，RR為58.3%，觀察組患者生活質(zhì)量提高的程度高于對(duì)照組患者生活質(zhì)量提高的程度，且骨髓抑制、惡心、嘔吐、脫發(fā)、肝腎功能損傷等的不良反應(yīng)明顯減少，CEA、CA-199和β2-MG水平比治療前明顯下降。口服卡培他濱，可明顯縮短患者住院時(shí)間，適合晚期胃癌患者以改善生活質(zhì)量為目的的化療。因此，紫杉醇聯(lián)合OXA治療晚期胃癌可以改善患者生活質(zhì)量，具有協(xié)同作用，提高療效。但本組病例較少，對(duì)于最適劑量、給藥途徑、應(yīng)用時(shí)間、療程以及與卡培他濱最佳組合方式需進(jìn)一步研究，積累更多的經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)。

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