糖尿病腎病的炎癥反應(yīng)

張巍　于為民　任小軍

[摘要] 糖尿病性腎病是終末期腎臟疾病的主要誘因，目前仍沒有很好的治療方法。本文綜述了炎癥反應(yīng)在糖尿病腎病發(fā)生與發(fā)展中的研究資料，對靶向炎癥反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)方法及其治療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)；著重研究了腎臟炎癥細(xì)胞的重要作用；并對免疫沉積以及最新發(fā)現(xiàn)的抗氧化低密度脂蛋白免疫復(fù)合物與糖尿病性腎病之間的聯(lián)系進(jìn)行了探究。簡述了參與糖尿病性腎病發(fā)病過程的主要細(xì)胞因子。最后，介紹了糖尿病性腎病相關(guān)應(yīng)激活化蛋白激酶的最新研究進(jìn)展，從p38絲裂原活化蛋白激酶到c-Jun氨基末端激酶細(xì)胞信號通路。這個研究提供了潛在的治療策略。

[關(guān)鍵字] 糖尿病腎??；炎癥細(xì)胞；炎癥因子

[中圖分類號] R587.2；R692.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）09-0157-04

通常認(rèn)為，糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）不是一種炎癥性疾病。然而，最新研究表明腎臟炎癥反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展中起了促進(jìn)作用。糖尿病腎病中的代謝、生化和血液動力學(xué)紊亂均可激活炎癥反應(yīng)。在本文中，我們研究了糖尿病腎病炎癥反應(yīng)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究以及抗炎癥反應(yīng)的治療經(jīng)驗(yàn)。本文所涉及的主要方面包括免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、炎癥細(xì)胞因子和應(yīng)激活化蛋白激酶的作用。我們還簡述了關(guān)于免疫復(fù)合物以及免疫沉積在糖尿病腎病中的作用。

1 炎癥細(xì)胞

在糖尿病腎病病程中，發(fā)病早期腎小球和間質(zhì)就會發(fā)生巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤。炎癥時大量的白細(xì)胞從血液中滲出并遷移聚集于炎癥部位，聚集于炎癥部位的白細(xì)胞對組織既有一定的防護(hù)作用又具有損傷效應(yīng)，這是許多炎癥疾病發(fā)生發(fā)展的共同過程[1]。白細(xì)胞產(chǎn)生白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、干擾素-γ （INF-γ）等促炎癥性細(xì)胞因子，它們可以誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞產(chǎn)生多種趨化因子。高糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）等物質(zhì)也可以促進(jìn)趨化因子的產(chǎn)生。然后，其他白細(xì)胞在高濃度趨化因子的直接引導(dǎo)下進(jìn)入腎臟，開啟一輪新的炎癥循環(huán)。

1.1巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是實(shí)驗(yàn)性糖尿病和人類糖尿病中調(diào)節(jié)腎臟炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵炎癥細(xì)胞。活化的巨噬細(xì)胞可以釋放大量促炎癥因子、促纖維化因子和抗血管內(nèi)皮生長因子。這些巨噬細(xì)胞-衍生物包括TNF-α、IL-1、IL-6、活性氧（ROS）、纖溶酶原激活物抑制劑-1 （PAI-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、血小板衍生因子（PDGF）、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素[1]。在實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠中，巨噬細(xì)胞的聚集、活化與高糖、腎小球免疫復(fù)合物沉積、趨化因子產(chǎn)量增加以及進(jìn)行性纖維化相關(guān)[2]。在2型糖尿病患者體內(nèi)，腎臟巨噬細(xì)胞的聚集與腎小球硬化程度有關(guān)[3]。在另一項(xiàng)研究中，間質(zhì)巨噬細(xì)胞的聚集與血清肌酐、蛋白尿和間質(zhì)纖維化有很強(qiáng)相關(guān)性，并與其后5年的腎功能下降呈負(fù)相關(guān)[4]。這些研究數(shù)據(jù)與動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符，即巨噬細(xì)胞對糖尿病腎病的病理變化起到一定的作用。研究表明，巨噬細(xì)胞可以導(dǎo)致糖尿病腎臟的損傷，1型和2型糖尿病患者體內(nèi)腎臟細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）的表達(dá)水平升高。ICAM-1基因敲除糖尿病小鼠的蛋白尿、腎小球和腎小管間質(zhì)損傷顯著改善，這與腎臟巨噬細(xì)胞的聚集減少有關(guān)[5]。與ICAM-1一樣，糖尿病腎病患者體內(nèi)的MCP-1水平顯著升高，其表達(dá)水平與間質(zhì)巨噬細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)。研究表明，腎臟MCP-1可以引導(dǎo)巨噬細(xì)胞向糖尿病腎臟轉(zhuǎn)移，同時蛋白尿本身還可能對MCP-1表達(dá)上調(diào)有促進(jìn)作用[6]。用特異性拮抗劑封閉MCP-1受體（CCR-2） 可改善糖尿病腎小球硬化[7]。同樣，MCP-1編碼基因缺失（Ccl2）的糖尿病db/db小鼠和鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠并不會出現(xiàn)腎臟損傷[8]。目前的證據(jù)表明，浸潤性巨噬細(xì)胞與慢性輕度的炎癥反應(yīng)有關(guān)。巨噬細(xì)胞可以直接與腎臟作用形成一種促炎癥性的微環(huán)境，加劇組織損傷并可促進(jìn)瘢痕形成。同樣，新型二級預(yù)防策略也適用于巨噬細(xì)胞介導(dǎo)性損傷。

1.2淋巴細(xì)胞

T細(xì)胞在腎臟疾病中的作用主要表現(xiàn)在新月體性腎小球腎炎中，如抗腎小球基底膜（GBM）抗體性腎炎[9]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病db/db小鼠和非肥胖型糖尿病NOD小鼠腎臟均有CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤[2]。后期研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腎臟腎小球中的B細(xì)胞也有增加。腎臟T細(xì)胞浸潤通常發(fā)生在年輕的1型糖尿病早期患者體內(nèi)，特別是那些糖尿病初發(fā)患者，T細(xì)胞浸潤與腎臟功能以及蛋白尿發(fā)生相關(guān)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞聚集通常發(fā)生在患者的腎小球旁器中，但并不清楚T細(xì)胞在這個區(qū)域所發(fā)揮的功能。T細(xì)胞可以表達(dá)LFA-1，而腎血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞可以表達(dá)ICAM-1，這種交互作用很可能在T細(xì)胞的腎臟移行中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1基因缺失db/db小鼠腎小球CD4+T細(xì)胞的聚集減少，正好證明了這個理論[6]。人和大鼠的T細(xì)胞均可表達(dá)AGEs（晚期糖基化終末產(chǎn)物）受體。AGEs可以激活CD4+和CD8+T細(xì)胞，從而促進(jìn)T細(xì)胞分泌INF-γ，進(jìn)一步誘導(dǎo)腎臟組織的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[11]。為了進(jìn)一步研究淋巴細(xì)胞的功能，我們分析了重組激活基因（RAG1） -基因缺失-鏈脲佐菌素注射致糖尿病小鼠的腎臟結(jié)果[12]。RAG1-基因缺失小鼠沒有成熟的T細(xì)胞和B細(xì)胞，所以它在糖尿病腎病中并沒有發(fā)生淋巴細(xì)胞聚集。RAG1-基因缺失小鼠會發(fā)生組織學(xué)損傷、腎臟纖維化以及肌酐清除率降低。因此，我們可以預(yù)測B細(xì)胞和免疫球蛋白沉積可能對腎小球炎癥和蛋白尿的發(fā)生有促進(jìn)作用。db/db小鼠調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增生可以顯著改善胰島素敏感性并降低腎病發(fā)生率[13]。以上發(fā)現(xiàn)說明，對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量或功能進(jìn)行調(diào)控可能有助于抑制糖尿病腎病中的炎癥反應(yīng)。

1.3免疫沉積

糖尿病發(fā)展中所形成的變性蛋白質(zhì)大多具有免疫原性。其中就包括人體對氧化性低密度脂蛋白（LDL）的免疫應(yīng)答，它可能會促進(jìn)抗氧化性LDL免疫復(fù)合物的形成[14]。在1型糖尿病患者體內(nèi)，這些免疫復(fù)合物可能與大量蛋白尿的發(fā)生相關(guān)。氧化性LDL免疫復(fù)合物還可以激活補(bǔ)體經(jīng)典通路以及誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6和TNF-α。這些免疫應(yīng)答通過系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的Fcγ受體結(jié)合發(fā)生，p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、JNK以及蛋白激酶C（PKC）通路均可能參與了這個反應(yīng)[15]。在一項(xiàng)對567例1型和2型糖尿病患者腎臟活檢樣本的分析中，接近30%的腎小球疾病患者出現(xiàn)免疫復(fù)合物和局灶性腎小球硬化[16]。這引發(fā)了一個重要的問題，即免疫復(fù)合物在糖尿病腎病發(fā)病過程中的作用。然而，我們通常將免疫沉積和免疫復(fù)合物當(dāng)作并發(fā)癥或無關(guān)疾病。目前國際上正在這個領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步研究。endprint

2 炎癥細(xì)胞因子

糖尿病腎病的發(fā)病過程涉及多種炎癥性細(xì)胞因子。下面本文對在糖尿病腎病中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵炎癥性細(xì)胞因子進(jìn)行討論（表1）。其他文章對細(xì)胞因子和生長因子在糖尿病腎病中作用進(jìn)行過專門報(bào)道[17]。

2.1 TNF-α（腫瘤壞死因子-α）

TNF-α主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠腎臟TNF-α的表達(dá)水平升高[18]。TNF-α的作用包括促進(jìn)局部活性氧（ROS）生成、提高白蛋白滲透率以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死[19]。TNF-α可以參與單核巨噬細(xì)胞聚集，通過改變血液動力學(xué)降低腎小球?yàn)V過率（GFR）[20]，還可以改變內(nèi)皮細(xì)胞通透性[21]。與實(shí)驗(yàn)性數(shù)據(jù)相符，2型糖尿病患者的血清TNF-α水平比非糖尿病患者高3～4倍，微量白蛋白尿糖尿病患者的血清TNF-α水平高于正常白蛋白尿糖尿病患者[22]。

2.2 MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）

MCP-1可以促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的遷移和活化、上調(diào)黏附因子的表達(dá)水平以及促進(jìn)其他促炎癥性細(xì)胞因子的表達(dá)[23]。糖尿病動物模型腎臟中的MCP-1水平具有逐漸升高趨勢[2]。腎臟中有多種細(xì)胞可以產(chǎn)生MCP-1，如單核巨噬細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞和管狀細(xì)胞[10]。最近研究證明，MCP-1在實(shí)驗(yàn)性糖尿病腎病中起決定性作用。在1型和2型糖尿病動物模型中，MCP-1基因缺失可改善腎臟損傷[10]。因此，我們急需研究證實(shí)對MCP-1進(jìn)行抑制是否對糖尿病腎病更有效。

2.3 ICAM-1（細(xì)胞間黏附分子-1）

ICAM-1是位于白細(xì)胞表面的糖蛋白，參與白細(xì)胞-內(nèi)皮黏附。巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面同樣具有ICAM-1。研究發(fā)現(xiàn)，1型和2型糖尿病模型體內(nèi)ICAM-1的表達(dá)水平升高[24]。它受高血糖癥、晚期糖基化終末產(chǎn)物、氧化應(yīng)激、高脂血癥、高胰島素癥和促炎細(xì)胞因子的誘導(dǎo)[1]。最近研究表明1型和2型糖尿病小鼠模型體內(nèi)ICAM-1 基因缺失可預(yù)防巨噬細(xì)胞聚集和腎病[6]。研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和糖尿病腎病患者體內(nèi)可溶性ICAM-1水平均升高[25]。然而，目前并沒有對ICAM-1在人類糖尿病腎病中的作用進(jìn)行研究。

2.4 白介素-1

研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性糖尿病腎病患者體內(nèi)IL-1的表達(dá)水平升高[26]。IL-1可以提高ICAM-1、VCAM-1和E-鈣粘素的表達(dá)水平[27]。此外，IL-1還可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞通透性、改變腎小球血液動力學(xué)、刺激系膜和纖維母細(xì)胞增殖以及誘導(dǎo)TGF-β1產(chǎn)生。因此我們需要對此進(jìn)行深入研究，以確定IL-1在人類糖尿病腎病中的重要性。

2.5 白介素-6

IL-6由內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和系膜細(xì)胞產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)研究表明，糖尿病腎病中的IL-6過表達(dá)，它與腎臟肥大和白蛋白排泄有關(guān)[26]。1型和2型糖尿病腎病患者體內(nèi)的IL-6水平升高，蛋白尿患者體內(nèi)的IL-6水平高于微量白蛋白尿或正常蛋白尿患者[28]。

3 應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPKs）

p38 MAPK和JNK 都是應(yīng)激活化蛋白激酶 （SAPKs）。細(xì)胞表面的多種應(yīng)激均會造成受體活化，從而觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號，其中涉及一系列由MAP 激酶激酶激酶（MAP3K）、MAP激酶激酶（MAP2K）和MAPK/SAPK催化的磷酸化作用[29]。不同的MAP3K在激活p38 MAPK或JNK時存在重疊或冗余現(xiàn)象。盡管如此，只能通過MKK3/6 和MKK4/7分別完成p38 MAPK和JNK的直接活化。

3.1 p38 MAPK（p38絲裂原活化蛋白激酶）

p38 MAPK有4個亞型（p38α、β、γ和δ） ，均在腎臟細(xì)胞中表達(dá)。然而，p38α活化與腎臟炎癥反應(yīng)以及腎臟損傷具有很強(qiáng)的相關(guān)性。最近臨床研究表明，腎臟p38 MAPK活性的提高與糖尿病腎病有關(guān)[30]。接受血管緊張素抑制劑治療2型糖尿病患者的活檢樣本中同樣存在腎小球和小管間質(zhì)性p38 MAPK信號[30]。在糖尿病動物模型中，經(jīng)高血糖癥誘導(dǎo)后的腎小球和腎小管p38 MAPK活性會迅速提高，晚期腎病患者的腎間質(zhì)細(xì)胞p38 MAPK 活性同樣提高。非糖尿病腎病疾病的研究表明，p38 MAPK的藥物抑制可以抑制炎癥反應(yīng)和纖維變性[31]。因此，p38 MAPK在糖尿病腎病的發(fā)病過程中起著非常重要的作用。

3.2 JNK（氨基末端激酶）

JNK有3種主要的亞型。JNK1和JNK2 在腎臟中表達(dá)，JNK3僅在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)。磷酸化的JNK可以進(jìn)入細(xì)胞核，激活轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)（例如炎癥反應(yīng)或細(xì)胞凋亡）。體外研究已經(jīng)證明：JNK抑制可以逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡[32]。糖尿病環(huán)境中的多種因素均可以激活JNK，其中包括高血糖癥、晚期糖基化終末產(chǎn)物、血管緊張素Ⅱ、ROS和促炎癥性細(xì)胞因子（如IL-1， TNF-α）[33]。總之，部分研究表明[34，35]，在早期糖尿病腎病動物模型中封閉JNK信號會顯著損傷足細(xì)胞，同時也會抑制腎臟炎癥反應(yīng)。在糖尿病腎病損傷晚期，JNK抑制所帶來的優(yōu)點(diǎn)及其對足細(xì)胞的損傷仍需要進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

炎癥反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)展中起到重要作用。最近證據(jù)表明，糖尿病腎病中炎癥反應(yīng)的主要誘導(dǎo)因素是先天性免疫而非適應(yīng)性免疫。炎癥信號通路在糖尿病腎病中起著主要作用。糖尿病腎病細(xì)胞的黏附因子（如ICAM-1）水平上調(diào)，循環(huán)免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞）聚集到腎臟中。趨化因子（如MCP-1）作為化學(xué)引誘物對腎臟免疫細(xì)胞的聚集起到促進(jìn)作用。這些免疫細(xì)胞受多種信號的激活，如c-Fms與CSF-1的連接、AGEs 與AGE受體的結(jié)合、抗氧化LDL免疫復(fù)合物與受體的結(jié)合。CSF-1對單核巨噬細(xì)胞的成熟、增殖和存活同樣具有促進(jìn)作用?；罨拿庖呒?xì)胞成為炎癥細(xì)胞并釋放促炎癥性細(xì)胞因子和活性氧（ROS），從而激活一條由應(yīng)激活化蛋白激酶、p38MAPK和JNK介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路。其后，腎臟細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子（如MCP-1和CSF-1）和促纖維化因子（TGF-β），這些因子促進(jìn)系膜細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)。最后，糖尿病腎病中發(fā)生細(xì)胞損傷和進(jìn)行性纖維化。endprint

當(dāng)前研究表明，糖尿病的周圍環(huán)境（高血糖癥、晚期糖基化終末產(chǎn)物、免疫復(fù)合物）可以通過SAPK信號的誘導(dǎo)作用激活腎臟細(xì)胞，并促使其釋放趨化因子和細(xì)胞黏附因子。這些反應(yīng)有利于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞對腎臟的浸潤，細(xì)胞活化并分泌有害分子（如促炎癥性細(xì)胞因子和活性氧）。白細(xì)胞活化放大了炎癥反應(yīng)并促進(jìn)了細(xì)胞損傷和纖維化的發(fā)生。更好地了解糖尿病腎病中的炎癥反應(yīng)，將有助于我們找到新的治療人類糖尿病腎臟疾病的新策略。

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（收稿日期：2013-12-12）endprint