晚期乳腺癌患者化療前后血清Th1/Th2細(xì)胞因子變化趨勢及意義

段海波++++++龐丹梅++++++曹碩

[摘要] 目的 了解晚期乳腺癌患者化療中Th1/Th2細(xì)胞因子的變化趨勢，探討Th1/Th2的變化與化療近期效果的關(guān)系。 方法 使用流式微陣列術(shù)檢測乳腺癌患者化療前1周內(nèi)、第一療程第20天、第二療程第20天、第四療程第20天Th1（IL-2、TNF、IFN-γ）/Th2（IL-4、IL-6、IL-10）細(xì)胞因子的濃度，同時(shí)采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)化療近期療效。 結(jié)果 126例乳腺癌患者化療有效率為59.52%?；熡行Щ颊咧醒錞h1類細(xì)胞因子濃度逐漸升高，其中IL-2、TNF的增高程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005和0.001）。Th2類細(xì)胞因子在化療過程中均逐漸下降，其中IL-4、IL-6的下降程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01和0.001）。化療無效病例中，血清Th1類細(xì)胞因子未見上升趨勢。而Th2類細(xì)胞因子則隨著化療的進(jìn)行均呈現(xiàn)升高趨勢，其中IL-4、IL-6升高的程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001和0.005）。 結(jié)論 晚期乳腺癌患者存在Th1/Th2失衡，無效化療會(huì)促進(jìn)Th1/Th2失衡，而有效化療可逆轉(zhuǎn)Th1/Th2失衡。

[關(guān)鍵詞] 晚期乳腺癌；Th1/Th2細(xì)胞因子；化療

[中圖分類號] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）09-0022-03

近年來輔助性T淋巴細(xì)胞1（helper T lymphocyte 1，Th1）/輔助性T淋巴細(xì)胞2（helper T lymphocyte 2，Th2）細(xì)胞比例變化與腫瘤免疫的關(guān)系已越來越受到人們的重視。已知Th1類細(xì)胞因子包括IL-2、TNF、IFN-γ等，主要參與細(xì)胞免疫；Th2類細(xì)胞因子包括IL-4、IL-6、IL-10等，主要與體液免疫有關(guān)。細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主要機(jī)制，體液免疫僅在某些情況下起協(xié)同作用。Th1/Th2相互調(diào)節(jié)，相互制約，處于一種動(dòng)態(tài)平衡。如果Th1和Th2極化發(fā)生偏移，容易誘發(fā)病理改變[1]。本研究應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測乳腺癌患者化療前及化療中血清Th1/Th2細(xì)胞因子的水平，了解化療中Th1/Th2的變化趨勢，探討Th1/Th2的變化與化療近期效果的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2010年1月～2013年6月我院初診復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病例共157例，所有病例均經(jīng)組織病理學(xué)檢查后確診。其中126例患者接受了2個(gè)療程以上的化療。126例患者的中位年齡55（39～78）歲，年齡≥60歲的占40.2%。骨轉(zhuǎn)移56例（44.44%），肺轉(zhuǎn)移33例（26.19%），肝轉(zhuǎn)移28例（22.22%），多發(fā)轉(zhuǎn)移34例（26.98%）。在治療前1周內(nèi)，第一療程第20天、第二療程第20天、第四療程第20天采全血2 mL檢測Th1（IL-2、TNF、IFN-γ）/Th2（IL-4、IL-6、IL-10）細(xì)胞因子的濃度。

1.2 檢測方法

1.2.1 主要試劑和儀器 試劑為人細(xì)胞因子（IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFN-γ）重組蛋白凍干粉（BD公司）。實(shí)驗(yàn)儀器為FACS Calibur型流式細(xì)胞儀（BD公司）。

1.2.2 檢測步驟 首先按操作規(guī)程制作Th1/Th2細(xì)胞因子標(biāo)準(zhǔn)品和捕獲微球，之后將這些試劑和待測樣品加入相應(yīng)的試管準(zhǔn)備孵育和檢測。為了校準(zhǔn)流式細(xì)胞儀和定量待測樣品，每次試驗(yàn)都要求同時(shí)設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)組和質(zhì)控組。①加入50 μL連續(xù)稀釋的標(biāo)準(zhǔn)液到各標(biāo)準(zhǔn)管；②加入50 μL各種待測樣品到相應(yīng)待測管；③室溫下避光孵育3 h；④每管加1 mL洗滌緩沖液并離心，200×g，5 min；⑤小心吸出各檢測管中的上清，棄去；⑥每管加300 μL洗滌液，重懸微球沉淀物；⑦振蕩試管，立即上流式細(xì)胞儀檢測、分析。

1.3 化療方案及評價(jià)方法

所有患者均為一線化療，卡培他濱（1.0 g/m2，bid，d1～14）+多西他賽（75 mg/m2，d1）方案化療47例（37.30%），吉西他濱（1000 mg/m2，d1、d8）+紫杉醇（175 mg/m2，d1）方案化療34例（26.98%），單藥多西他賽（75 mg/m2，d1）方案化療20例（15.87%），紫杉醇（175 mg/m2，d1）+卡鉑（AUC=6，d1）方案化療25例（19.84%）。療效參照RECIST實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），有效率（RR）=CR+PR，每兩周期評價(jià)一次療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Th1/Th2細(xì)胞因子濃度用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。細(xì)胞因子化療前后的比較采用重測數(shù)據(jù)的方差分析，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

126例患者共接受542個(gè)療程化療，中位治療4個(gè)療程?；熆傮w有效率為59.52%，其中CR 5例，占3.97%；PR 70例，占55.56%；SD 35例，占27.78%；PD 16例，占12.70%。

在75例化療有效的病例中，血清Th1類細(xì)胞因子IL-2、TNF和IFN-γ濃度在化療過程中均逐漸升高，其中IL-2、TNF的增高程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005和0.001）。與之相反的是，血清Th2類細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-10在化療過程中均逐漸下降，其中IL-4、IL-6的下降程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01和0.001）。見表1。

在51例化療無效病例中，血清Th1類細(xì)胞因子IL-2、TNF、IFN-γ隨著化療的進(jìn)行均未見上升趨勢，P值分別為0.80、0.81和0.86。而Th2類細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-10則隨著化療的進(jìn)行均呈現(xiàn)升高趨勢，其中IL-4、IL-6升高的程度達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001和0.005）。見表2。

3 討論

現(xiàn)已知，輔助性T細(xì)胞（helper T lymphocyte，Th）根據(jù)其功能不同分為Th1和Th2兩個(gè)亞群。Th1主要通過分泌IL-2、TNF、IFN-γ、LT來介導(dǎo)細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)，抗病毒、腫瘤和細(xì)胞內(nèi)寄生菌感染，參與抑制物排斥；Th2主要通過分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13來促進(jìn)B細(xì)胞增殖，產(chǎn)生抗體和超敏反應(yīng)。腫瘤發(fā)生后，細(xì)胞免疫是抗腫瘤的主要方式，而體液免疫通常僅在某些情況下起協(xié)同作用[2]。研究表明以IL-2、IFN-γ介導(dǎo)的Th1為主的細(xì)胞免疫在清除腫瘤及獲得記憶性細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用[3]。一旦Th1/Th2細(xì)胞失衡，Th2細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子IL-4、IL-10等占優(yōu)勢，則提示機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)受抑制，機(jī)體的抗腫瘤免疫將受到嚴(yán)重干擾[4]。

晚期腫瘤患者免疫功能處于抑制狀態(tài)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增多、效應(yīng)T細(xì)胞減少、抗原提呈細(xì)胞功能低下?；熕幬镆字铝馨图?xì)胞減少，且通過誘導(dǎo)凋亡殺死靶細(xì)胞，而凋亡的腫瘤細(xì)胞曾被認(rèn)為不能有效激活免疫細(xì)胞，甚至能誘發(fā)免疫耐受，因此化療之后機(jī)體的免疫功能低下。Beyer等研究[5]發(fā)現(xiàn)慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者予以氟達(dá)拉濱治療后，其體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量明顯減少；吉西他濱與奧沙利鉑等聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者Tr細(xì)胞也明顯減少[6]。因此我們認(rèn)為，化療可能使腫瘤組織內(nèi)的APCs負(fù)載更多的腫瘤抗原，并給腫瘤內(nèi)的CD8+T細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號。有效的化療能夠?qū)е履[瘤的減滅，從而改變效應(yīng)T細(xì)胞與靶細(xì)胞的比例。一些化療藥，如多柔比星和甲氨蝶呤均具有上調(diào)Fas配體的轉(zhuǎn)錄作用[7]；還有些化療藥通過改變凋亡途徑，導(dǎo)致不僅不會(huì)破壞機(jī)體免疫功能，反而有可能對免疫系統(tǒng)起到增益作用。

本研究75例乳腺癌患者化療后有效的病例Th1類細(xì)胞因子IL-2、TNF、IFN-γ的濃度出現(xiàn)不同程度的升高，其中IL-2、TNF升高較化療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；Th2類細(xì)胞因子的濃度出現(xiàn)明顯降低，其中IL-4、IL-6降低程度較化療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），以上提示化療有效病例患者的Th1類細(xì)胞因子整體升高、Th2類細(xì)胞因子整體下降的趨勢。這種變化趨勢使得治療前失衡的Th1/Th2比例關(guān)系得到糾正。而51例化療無效病例的Th1/Th2變化趨勢與上述相比正相反，此種現(xiàn)象與馬學(xué)真等[8]的研究基本一致，說明無效化療對腫瘤負(fù)荷無改變，使得本已失衡的Th1/Th2比例關(guān)系進(jìn)一步向Th2偏移；有效化療后，降低了腫瘤負(fù)荷，減少了腫瘤源性的免疫抑制，促進(jìn)Th2向Th1偏移，從而提高了患者的細(xì)胞免疫功能。

研究證實(shí)，晚期乳腺癌患者化療前后細(xì)胞因子Th1/Th2發(fā)生了漂移，能否根據(jù)化療前后Th1/Th2細(xì)胞因子變化特點(diǎn)，進(jìn)行針對性的免疫治療，以修復(fù)Th1/Th2類細(xì)胞因子的免疫失衡，這也是我們需要進(jìn)一步研究的課題。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Wan YY. Multi-tasking of helper T cells[J]. Immunology，2010，130（2）：166-171.

[2] Knutson KL，Disis ML. Tumor antigen specific T helper cells in cancer immunity and immunotherapy[J]. Cancer Immunol Immunother，2005，54（8）：721-728.

[3] Satyam A，Singh P，Badjatia N，et al. A disproportion of Th1/Th2 cytokines with predominance of TH2，in urothelial carcinoma of bladder[J]. Urol Oncol，2011，29（1）：58-65.

[4] Agarwal A，Agrawal U，Verma S，et al. Serum Th1 and Th2 cytokine balance in patients of superficial transitional cell carcinoma of bladder pre- and post-intravesical combination immunotherapy[J]. Immunopharmacol Immunotoxicol，2010，32（2）：348-356.

[5] Ziegler SF，Buckner JH. FOXP3 and the regulation of Treg/Th17 differentiation[J]. Microbes Infect，2009，11（5）：594-598.

[6] Chapoval S，Dasgupta P，Dorsey NJ，et al. Regulation of the T helper cell type 2 （Th2）/T regulatory cell （Treg） balance by IL-4 and STAT6[J]. J Leukoc Biol，2010，87（6）：1011-1018.

[7] Yang S，Haluska FG. Treatment of melanoma with 5-fluorouracil or dacarbazine in vitro sensitizes cells to antigen-specific CTL lysis through perforin/granzyme- and Fas-mediated pathways[J]. J Immunol，2004，172（7）：4599-4608.

[8] 馬學(xué)真，姚遠(yuǎn)，王斌. 晚期肺癌患者胸水及外周血Th1、Th2細(xì)胞功能的分析及意義[J]. 中國腫瘤生物治療雜志，2004，11（3）：212-214.

（收稿日期：2014-01-07）

3 討論

現(xiàn)已知，輔助性T細(xì)胞（helper T lymphocyte，Th）根據(jù)其功能不同分為Th1和Th2兩個(gè)亞群。Th1主要通過分泌IL-2、TNF、IFN-γ、LT來介導(dǎo)細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)，抗病毒、腫瘤和細(xì)胞內(nèi)寄生菌感染，參與抑制物排斥；Th2主要通過分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13來促進(jìn)B細(xì)胞增殖，產(chǎn)生抗體和超敏反應(yīng)。腫瘤發(fā)生后，細(xì)胞免疫是抗腫瘤的主要方式，而體液免疫通常僅在某些情況下起協(xié)同作用[2]。研究表明以IL-2、IFN-γ介導(dǎo)的Th1為主的細(xì)胞免疫在清除腫瘤及獲得記憶性細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用[3]。一旦Th1/Th2細(xì)胞失衡，Th2細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子IL-4、IL-10等占優(yōu)勢，則提示機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)受抑制，機(jī)體的抗腫瘤免疫將受到嚴(yán)重干擾[4]。

晚期腫瘤患者免疫功能處于抑制狀態(tài)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增多、效應(yīng)T細(xì)胞減少、抗原提呈細(xì)胞功能低下。化療藥物易致淋巴細(xì)胞減少，且通過誘導(dǎo)凋亡殺死靶細(xì)胞，而凋亡的腫瘤細(xì)胞曾被認(rèn)為不能有效激活免疫細(xì)胞，甚至能誘發(fā)免疫耐受，因此化療之后機(jī)體的免疫功能低下。Beyer等研究[5]發(fā)現(xiàn)慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者予以氟達(dá)拉濱治療后，其體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量明顯減少；吉西他濱與奧沙利鉑等聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者Tr細(xì)胞也明顯減少[6]。因此我們認(rèn)為，化療可能使腫瘤組織內(nèi)的APCs負(fù)載更多的腫瘤抗原，并給腫瘤內(nèi)的CD8+T細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號。有效的化療能夠?qū)е履[瘤的減滅，從而改變效應(yīng)T細(xì)胞與靶細(xì)胞的比例。一些化療藥，如多柔比星和甲氨蝶呤均具有上調(diào)Fas配體的轉(zhuǎn)錄作用[7]；還有些化療藥通過改變凋亡途徑，導(dǎo)致不僅不會(huì)破壞機(jī)體免疫功能，反而有可能對免疫系統(tǒng)起到增益作用。

本研究75例乳腺癌患者化療后有效的病例Th1類細(xì)胞因子IL-2、TNF、IFN-γ的濃度出現(xiàn)不同程度的升高，其中IL-2、TNF升高較化療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；Th2類細(xì)胞因子的濃度出現(xiàn)明顯降低，其中IL-4、IL-6降低程度較化療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），以上提示化療有效病例患者的Th1類細(xì)胞因子整體升高、Th2類細(xì)胞因子整體下降的趨勢。這種變化趨勢使得治療前失衡的Th1/Th2比例關(guān)系得到糾正。而51例化療無效病例的Th1/Th2變化趨勢與上述相比正相反，此種現(xiàn)象與馬學(xué)真等[8]的研究基本一致，說明無效化療對腫瘤負(fù)荷無改變，使得本已失衡的Th1/Th2比例關(guān)系進(jìn)一步向Th2偏移；有效化療后，降低了腫瘤負(fù)荷，減少了腫瘤源性的免疫抑制，促進(jìn)Th2向Th1偏移，從而提高了患者的細(xì)胞免疫功能。

研究證實(shí)，晚期乳腺癌患者化療前后細(xì)胞因子Th1/Th2發(fā)生了漂移，能否根據(jù)化療前后Th1/Th2細(xì)胞因子變化特點(diǎn)，進(jìn)行針對性的免疫治療，以修復(fù)Th1/Th2類細(xì)胞因子的免疫失衡，這也是我們需要進(jìn)一步研究的課題。

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[8] 馬學(xué)真，姚遠(yuǎn)，王斌. 晚期肺癌患者胸水及外周血Th1、Th2細(xì)胞功能的分析及意義[J]. 中國腫瘤生物治療雜志，2004，11（3）：212-214.

（收稿日期：2014-01-07）

3 討論

現(xiàn)已知，輔助性T細(xì)胞（helper T lymphocyte，Th）根據(jù)其功能不同分為Th1和Th2兩個(gè)亞群。Th1主要通過分泌IL-2、TNF、IFN-γ、LT來介導(dǎo)細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)，抗病毒、腫瘤和細(xì)胞內(nèi)寄生菌感染，參與抑制物排斥；Th2主要通過分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13來促進(jìn)B細(xì)胞增殖，產(chǎn)生抗體和超敏反應(yīng)。腫瘤發(fā)生后，細(xì)胞免疫是抗腫瘤的主要方式，而體液免疫通常僅在某些情況下起協(xié)同作用[2]。研究表明以IL-2、IFN-γ介導(dǎo)的Th1為主的細(xì)胞免疫在清除腫瘤及獲得記憶性細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用[3]。一旦Th1/Th2細(xì)胞失衡，Th2細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子IL-4、IL-10等占優(yōu)勢，則提示機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)受抑制，機(jī)體的抗腫瘤免疫將受到嚴(yán)重干擾[4]。

晚期腫瘤患者免疫功能處于抑制狀態(tài)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增多、效應(yīng)T細(xì)胞減少、抗原提呈細(xì)胞功能低下?；熕幬镆字铝馨图?xì)胞減少，且通過誘導(dǎo)凋亡殺死靶細(xì)胞，而凋亡的腫瘤細(xì)胞曾被認(rèn)為不能有效激活免疫細(xì)胞，甚至能誘發(fā)免疫耐受，因此化療之后機(jī)體的免疫功能低下。Beyer等研究[5]發(fā)現(xiàn)慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者予以氟達(dá)拉濱治療后，其體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量明顯減少；吉西他濱與奧沙利鉑等聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者Tr細(xì)胞也明顯減少[6]。因此我們認(rèn)為，化療可能使腫瘤組織內(nèi)的APCs負(fù)載更多的腫瘤抗原，并給腫瘤內(nèi)的CD8+T細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號。有效的化療能夠?qū)е履[瘤的減滅，從而改變效應(yīng)T細(xì)胞與靶細(xì)胞的比例。一些化療藥，如多柔比星和甲氨蝶呤均具有上調(diào)Fas配體的轉(zhuǎn)錄作用[7]；還有些化療藥通過改變凋亡途徑，導(dǎo)致不僅不會(huì)破壞機(jī)體免疫功能，反而有可能對免疫系統(tǒng)起到增益作用。

本研究75例乳腺癌患者化療后有效的病例Th1類細(xì)胞因子IL-2、TNF、IFN-γ的濃度出現(xiàn)不同程度的升高，其中IL-2、TNF升高較化療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；Th2類細(xì)胞因子的濃度出現(xiàn)明顯降低，其中IL-4、IL-6降低程度較化療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），以上提示化療有效病例患者的Th1類細(xì)胞因子整體升高、Th2類細(xì)胞因子整體下降的趨勢。這種變化趨勢使得治療前失衡的Th1/Th2比例關(guān)系得到糾正。而51例化療無效病例的Th1/Th2變化趨勢與上述相比正相反，此種現(xiàn)象與馬學(xué)真等[8]的研究基本一致，說明無效化療對腫瘤負(fù)荷無改變，使得本已失衡的Th1/Th2比例關(guān)系進(jìn)一步向Th2偏移；有效化療后，降低了腫瘤負(fù)荷，減少了腫瘤源性的免疫抑制，促進(jìn)Th2向Th1偏移，從而提高了患者的細(xì)胞免疫功能。

研究證實(shí)，晚期乳腺癌患者化療前后細(xì)胞因子Th1/Th2發(fā)生了漂移，能否根據(jù)化療前后Th1/Th2細(xì)胞因子變化特點(diǎn)，進(jìn)行針對性的免疫治療，以修復(fù)Th1/Th2類細(xì)胞因子的免疫失衡，這也是我們需要進(jìn)一步研究的課題。

[參考文獻(xiàn)]

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[4] Agarwal A，Agrawal U，Verma S，et al. Serum Th1 and Th2 cytokine balance in patients of superficial transitional cell carcinoma of bladder pre- and post-intravesical combination immunotherapy[J]. Immunopharmacol Immunotoxicol，2010，32（2）：348-356.

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（收稿日期：2014-01-07）