淺談曲美他嗪對心血管保護(hù)機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

楊海剛

摘要：目的：探討曲美他嗪在治療心肌缺血性疾病的過程中對心血管的保護(hù)機(jī)制以及臨床應(yīng)用進(jìn)展。方法：通過研究曲美他嗪在機(jī)體內(nèi)的代謝情況，了解其保護(hù)心血管的作用機(jī)制，以及在治療冠心病、心力衰竭、病毒性心肌炎、心肌梗死、心絞痛的那個(gè)疾病的應(yīng)用。結(jié)果：曲美他嗪是一種新型的影響心肌代謝的藥物，，可以抑制脂肪酸的氧化，并將脂肪氧化轉(zhuǎn)化為葡糖糖氧化，增加葡萄糖的利用率，優(yōu)化能量代謝，減少心肌損傷，保護(hù)心血管機(jī)能。結(jié)論：目前曲美他嗪被廣泛應(yīng)用于臨床治療缺血性心臟病、外科手術(shù)、介入治療和其他心血管疾病導(dǎo)致的心肌損傷，并有良好的臨床效果。

關(guān)鍵詞：曲美他嗪；心血管保護(hù)；

【中圖分類號】R972 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1672-8602(2014)05-0298-01

臨床應(yīng)用進(jìn)展曲美他嗪是新型的治療心肌缺血的藥物。眾所周知，心肌缺血是由于心臟的血液灌注減少，心臟供氧量不足引發(fā)的一類心肌代謝障礙的病理現(xiàn)象。所以心肌缺血的實(shí)質(zhì)是代謝障礙[1]。發(fā)生心肌缺血的常見原因是冠狀動脈粥樣硬化，栓塞、炎癥等，心肌缺血會導(dǎo)致心肌損傷。通過對心血管疾病的臨床藥理、藥代動力學(xué)的深入研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化機(jī)體的能量代謝狀況可以改善因心肌缺血引發(fā)的心肌損傷。在以往的臨床治療過程中，治療心肌缺血引發(fā)的心肌損傷時(shí)常用改善心臟血流動力學(xué)的藥物，如β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物以及鈣通道阻滯劑等，但是這些藥物都只能改善局部心肌缺血癥狀，調(diào)節(jié)心肌的氧供需平衡，從而間接達(dá)到保護(hù)心肌的作用，效果具有一定的限制性[2]。

曲美他嗪作為一種哌嗪類藥物的衍生產(chǎn)物，可以改變心肌細(xì)胞的代謝途徑，在細(xì)胞水平發(fā)揮作用。曲美他嗪既可以保護(hù)細(xì)胞內(nèi)的線粒體結(jié)構(gòu)并保障其功能還可以提高ATP的生成效率，在不影響心肌血流動力學(xué)的前提下保護(hù)受損心肌。在臨床治療各種心肌損傷效果很好。

1 曲美他嗪對心血管的保護(hù)機(jī)制

1.1 保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)與功能：

線粒體是真核細(xì)胞中有雙層膜組成的高度特化的細(xì)胞器，其內(nèi)膜上有呼吸鏈酶系和ATP酶復(fù)合體，基質(zhì)內(nèi)有與三羧酸循環(huán)相關(guān)的全部酶類。線粒體為細(xì)胞的生命活動提供場所，是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和形成ATP的主要場所，其主要功能是通過氧化磷酸化作用合成ATP，為機(jī)體的細(xì)胞生理活動提供能量，并保持細(xì)胞內(nèi)的鈣離子的平衡。代謝越活躍的細(xì)胞中，線粒體的量就越多。

線粒體合成ATP，保持鈣離子平衡的作用機(jī)制電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生電化學(xué)梯度，使鈣離子濃度增加，促進(jìn)了線粒體內(nèi)的三羧酸循環(huán)以及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化還原。在心肌缺血、供氧量不足的情況下，線粒體內(nèi)的Na+-K+-ATP酶活性受到抑制，細(xì)胞內(nèi)無氧代謝增加，乳酸積累，氫離子濃度增加，導(dǎo)致鈉離子增加，激活Na+-Ca2+泵，鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子超載，線粒體內(nèi)膜通透性改變，并造成不可逆的損傷。

國內(nèi)外的基礎(chǔ)研究表明，曲美他嗪可以減少細(xì)胞內(nèi)的氫離子、鈣離子和鈉離子的超載，提高自由基清除酶的活性，抑制氧自由基的生成，使線粒體的膜狀態(tài)與功能保持穩(wěn)定[3]。

1.2 調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞能量代謝：

作為生理活動的能量來源，ATP在心臟生理活動與代謝中發(fā)揮重要的作用，但是心肌細(xì)胞中的ATP儲量很少，需要及時(shí)合成才能滿足正常的代謝需要，心臟中的ATP主要來源有兩個(gè)，一是葡萄糖代謝，而是脂肪酸代謝。心肌細(xì)胞在正常狀態(tài)下，兩條途徑的氧磷比值分別是3.15和2.85，消耗相同量的氧氣，通過葡萄糖代謝的途徑能產(chǎn)生更多的能量。而在心肌缺血缺氧的狀態(tài)下，脂肪酸代謝與葡萄糖代謝平衡被打亂，游離脂肪酸在胃鏡氧化的情況下發(fā)生局部聚集，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。且缺血時(shí)間一長，細(xì)胞內(nèi)正常代謝的底物全部變成了脂肪酸，使ATP生成減少，能量供應(yīng)不足，心肌細(xì)胞的細(xì)胞膜受損，收縮力下降。

曲美他嗪發(fā)揮作用的主要機(jī)制是抑制長鏈脂肪酸的氧化，并通過活化的PDH促使葡糖糖代謝增加，將脂肪酸代謝轉(zhuǎn)化為葡萄糖代謝，優(yōu)化能量代謝，維持ATP的供應(yīng)與細(xì)胞基本功能，避免心肌細(xì)胞受損。

2 曲美他嗪在臨床上的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致的心絞痛：

穩(wěn)定的心絞痛發(fā)病原因是心肌需氧與供養(yǎng)之間的平衡被打破，導(dǎo)致心肌缺血。且曲美他嗪早期研究大多集中在治療穩(wěn)定性心絞痛上，臨床上治療心絞痛的常用藥物是硝酸酯類，相對于使用安慰劑[4]，使用曲美他嗪能明顯降低硝酸酯類藥物的治療量，而且能延長ST段下降1mm所需要的時(shí)間，提高心絞痛發(fā)作的缺血閾值，延長運(yùn)動導(dǎo)致的心絞痛發(fā)作時(shí)間與發(fā)作次數(shù)。曲美他嗪在治療心絞痛的過程中單用和與其他治療藥物聯(lián)用均有顯著的效果。已被歐美國家的心臟病研究學(xué)會列為治療心絞痛的有效用藥之一。

2.2 病毒性心肌炎：

動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)表明，曲美他嗪在治療病毒性心肌炎的療效顯著，有效率高。孫艷俠等在《曲美他嗪對病毒性心肌炎小鼠的保護(hù)作用及其機(jī)制》一文中指出，曲美他嗪能夠顯著減少病毒性心肌炎中心肌細(xì)胞的損害，其作用機(jī)制可能與其抗氧化作用以及通過下調(diào) Fas mRNA水平抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[5]。王現(xiàn)青等在臨床上采用對照治療的方法，發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予口服曲美他嗪治療，有效率達(dá)92.7%，效果顯著。

2.3 心肌梗死：

曲美他嗪具有提高心肌梗死患者運(yùn)動耐量、降低缺血發(fā)作次數(shù)的作用，研究表明，曲美他嗪可促進(jìn)心肌梗死患者在發(fā)病后心臟左室舒張與收縮功能的恢復(fù)。

2.4 心力衰竭：

心力衰竭是心肌細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生過量引發(fā)的內(nèi)皮功能障礙，是一種高氧化的應(yīng)激狀態(tài)。心力衰竭狀態(tài)下，具有內(nèi)皮依賴性的血管舒張，影響心肌功能。目前臨床上的主要治療方法是擴(kuò)血管、利尿、強(qiáng)心。相較而言，曲美他嗪治療心肌衰竭可以降低NYHA的分級，提高左心室射血分?jǐn)?shù)，減少舒張末期容量，延長最大運(yùn)動時(shí)間。 在治療充血性心肌衰竭時(shí)有效率高，安全性好。

2.5 放化療、手術(shù)、介入治療：

放化療是臨床上治療腫瘤的主要方法，但是在治療過程中，不僅會殺死腫瘤細(xì)胞，也會對正常細(xì)胞產(chǎn)生損害[6]，放化療過程中會出現(xiàn)許多副作用，包括脫發(fā)、心臟毒性、腎臟毒性、消化障礙等，其中心臟毒性的主要表現(xiàn)是心肌缺血、心律失常、心肌梗死、心衰等。而手術(shù)和介入治療最易引發(fā)炎癥并發(fā)癥，炎癥是引發(fā)心肌缺血、心肌損傷的原因之一。曲美他嗪可以對心肌細(xì)胞進(jìn)行有效的保護(hù)，降低各種治療過程中的并發(fā)癥發(fā)生率。

目前曲美他嗪被廣泛應(yīng)用于臨床治療缺血性心臟病、外科手術(shù)、介入治療和其他心血管疾病導(dǎo)致的心肌損傷，并有良好的臨床效果，值得推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] 宋書田，安淑芬，周岊梧，趙宏.曲美他嗪的心肌保護(hù)機(jī)制及其在心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中華結(jié)核和呼吸疾病雜志,2008,13(6):468-471.

[2] 趙志宏，何并文.曲美他嗪對心肌保護(hù)的研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)急癥,2010, 16(7):1074-1076.