乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的治療

張冬風(fēng)

摘要：乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎（hepatitis B virus-associated glomerlonephritis, HBV-GN）是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的繼發(fā)性腎小球疾病之一。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染與免疫介導(dǎo)的炎癥并存，導(dǎo)致其治療棘手，當(dāng)前HBV-GN在國內(nèi)外都缺乏確實有效的治療方案，目前的治療方案主要有抗病毒、激素及免疫抑制劑、中西醫(yī)結(jié)合治療等，其中抗病毒治療是其他治療方法的基礎(chǔ)，而糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用與否及其應(yīng)用的療程和劑量尚存在爭議。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒；腎炎；治療

【中圖分類號】R512.6 【文獻標(biāo)識碼】B 【文章編號】1672-8602(2014)05-0035-01

HBV感染不僅可致肝臟病變，還可引起HBV-GN，后者也已成為最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎之一。HBV-GN的發(fā)病機制尚不明確，可能是病毒、宿主和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，有證據(jù)表明存在遺傳易感性[1]。HBV-GN與原發(fā)性腎病相似，病理類型多樣化，但以MN最常見，后期可出現(xiàn)腎功能衰竭，最終進展至終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease,ESRD），因此延緩HBV-GN進展十分重要。迄今為止HBV-GN尚未有肯定和統(tǒng)一的治療方案。近年來，聯(lián)合或序貫使用兩種或兩種以上不同作用機制的藥物進行治療成為研究熱點，但仍以抗病毒治療為主，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用與否及其應(yīng)用的療程和劑量尚存在爭議。

1 HBV-GN的抗病毒治療

目前已有7種藥物通過FDA用于治療成人乙型病毒性肝炎，分別是IFN-α（普通干擾素，聚乙二醇干擾素），核苷類似物（拉米夫定，阿德福韋酯，恩替卡韋，替諾福韋酯，替比夫定）。國內(nèi)外學(xué)者通過Meta分析得出：抗病毒治療（IFN及核苷類似物）可以有效緩解HBV-GN患者的蛋白尿[2]，可明顯改善HBV-GN患者的預(yù)后。

1.1 IFN-α IFN-α有抗病毒和雙向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等活性，其HBeAg或HBsAg血清轉(zhuǎn)換率較高，療程較固定，無耐藥發(fā)生。國內(nèi)外大部分學(xué)者認為IFN-α能抑制HBV的復(fù)制，減輕免疫復(fù)合物沉積在腎小球?qū)е碌拿庖邠p傷，從而達到治療HBV-GN。但是干擾素是一種免疫激活劑，其免疫激活效應(yīng)又有使腎炎加重的危險；再者肝硬化患者使用干擾素亦受到限制，故IFN-α治療HBV-GN的適應(yīng)證及療程應(yīng)進一步研究[3]。

1.2 核苷類似物 核苷（酸）類似物是口服抗病毒藥，和IFN-α相比能更快速有效的抑制HBV-DNA復(fù)制，因其副作用少，可以用于不能耐受IFN治療的患者。但可產(chǎn)生耐藥而使治療失敗。

1.2.1 拉米夫定: 拉米夫定通過抑制DNA多聚酶的活性，對病毒DNA鏈的合成有競爭性抑制作用，造成DNA的合成終止，從而抑制病毒復(fù)制，是目前臨床應(yīng)用較普遍的抗病毒藥物，也是最早用于HBV-GN的核苷類抗病毒藥[4]。拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，然而隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率也增高，一般6個月后可能出現(xiàn)耐藥突變，在長期治療過程中應(yīng)注意這一問題，定期檢測。

1.2.2 阿德福韋酯:阿德福韋酯（adefovir dipivoxil,ADV)是5，-單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，可競爭結(jié)合HBV-DNA聚合酶并作為終止鏈，從而阻斷病毒DNA的合成，抑制病毒的復(fù)制。主要用于對拉米夫定耐藥的患者。但由于其對HBV病毒的抑制作用較弱和潛在的腎毒性，長期單一應(yīng)用會使其耐藥率增加，現(xiàn)已將其歸為二線藥物。

1.2.3 恩替卡韋 恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，通過抑制HBV-DNA反轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制過程，從而抑制HBV-DNA合成。抗病毒作用強，耐藥率低，5年耐藥突變率為0.8%，因此更適合長期應(yīng)用[5]。

1.2.4 替比夫定:替比夫定是一種新型的用于治療慢性乙型肝炎病毒性肝炎的左旋核苷類似物，具有較強的抗病毒能力。但替比夫定較恩替卡韋和替諾福韋酯更容易產(chǎn)生耐藥突變，目前很少有用于HBV-GN的報道。

1.2.5 替諾福韋酯:替諾福韋酯是一種新型的核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對HBV合并HIV感染及拉米夫定耐藥患者具有良好的抗病毒作用。其抑制HBV的作用優(yōu)于阿德福韋酯。但由于其潛在的腎毒性HBV-GN患者應(yīng)避免使用。目前尚未有替諾福韋酯治療HBV-GN的報道。

2 HBV-GN的激素及免疫抑制劑療法

多數(shù)學(xué)者認為激素及免疫抑制劑療法不僅對腎臟病無效，還可導(dǎo)致乙型肝炎病毒復(fù)制增加，激素及免疫抑制劑的突然撤出還能加重肝損傷及導(dǎo)致急進性的腎小球腎炎[6]。但是激素及免疫抑制劑的應(yīng)用劑量，療程，停藥后是否復(fù)發(fā)，長期用藥的安全性有待進一步研究。

2.1 糖皮質(zhì)激素:國內(nèi)學(xué)者回顧性分析20例HBV-MN患者[7]，分為乙肝活動組與無乙肝活動組分別10例，乙肝活動組給予抗病毒聯(lián)合激素和或免疫抑制劑，無活動組僅接受免疫抑制劑治療，結(jié)果顯示：乙肝活動組完全緩解率60%，總緩解率100%，平均緩解時間13.7個月；無乙肝活動組完全緩解率70%，總緩解率90%，平均緩解時間13.2個月。且均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。據(jù)此認為，若血中乙肝病毒復(fù)制者，在嚴密監(jiān)測的情況下，抗病毒聯(lián)合激素和或免疫抑制劑治療可能是一種對疾病有益的嘗試。

2.2 霉酚酸酯:霉酚酸酯是一種新型、有效的免疫抑制劑?？蛇x擇性抑制T、B淋巴細胞的復(fù)制和增殖，抑制黏附分子糖基化及特異性抗體的產(chǎn)生，減少或抑制細胞因子產(chǎn)生。霉酚酸酯具有免疫抑制作用但無明顯不良反應(yīng)及并發(fā)癥。霉酚酸酯已被用于治療免疫介導(dǎo)的腎臟病，已有研究證明在抗病毒基礎(chǔ)上，霉酚酸酯聯(lián)合激素對HBV-GN的療效確切[8]。

2.3 來氟米特:來氟米特是近年出現(xiàn)的一種新型的免疫抑制劑，最初用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，目前被廣泛用于治療腎小球疾病，其中對于IgA腎病治療的報道較多，但對于HBV-GN的療效則報道較少。

3 其他治療方法

3.1 中藥及中西醫(yī)結(jié)合治療:

HBV-GN的中醫(yī)病機特點為"脾腎虧虛、濕熱毒邪郁而化熱，阻滯腎絡(luò)，影響腎的氣化功能"，治療可用補脾益腎，清熱利濕解毒，活血化淤通絡(luò)為治。有學(xué)者認為中藥制劑不但可以提高西藥療效，而且可以降低激素，免疫抑制劑的副作用，可提高機體耐受力，增強療效。目前HBV-GN尚無特效治療方案，多強調(diào)綜合治療，因此中西醫(yī)結(jié)合治療有良好的發(fā)展前景。

3.2 干細胞移植:

近年來，干細胞治療HBV-GN越來越受到廣泛關(guān)注，一系列的動物實驗也證實干細胞治療HBV-GN是很有潛力的治療方案。國內(nèi)學(xué)者[9]應(yīng)用臍血干細胞移植治療1例HBV-GN（病理類型為非典型膜性腎?。?，采用干細胞治療后，患者臨床指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，并且無任何不良反應(yīng)。因此干細胞能有效緩解HBV-GN患者的病情，有可能成為HBV-GN治療的新途徑。

3.3 預(yù)防接種、免疫調(diào)節(jié)、LDL單采術(shù)、一般支持治療:

預(yù)防接種是防治HBV-GN的最佳途徑，可使HBV-GN的發(fā)生率明顯減少。而免疫調(diào)節(jié)劑、LDL單采術(shù)、一般支持治療，可使HBV-GN患者在抗病毒治療的基礎(chǔ)上達到更好的療效。

4 展望

綜上所述，盡管對HBV-GN已研究30多年，但由于其病因仍未明確，病程遷延，目前尚無最佳治療方案。目前主張在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，必要時（特別是MPGN，大量蛋白尿患者）又無活動性肝炎等禁忌情況下，可在嚴密監(jiān)測病毒學(xué)指標(biāo)的情況下短期中小劑量使用免疫抑制劑[10]。但這些結(jié)論的提出多以小樣本研究或病例報道為依據(jù)，其最佳治療方案有待于大樣本，多中心，前瞻性的臨床研究，進一步提高治療水平。

參考文獻

[1] 李霜青，安惠霞，趙玉先，等.HBV相關(guān)性腎炎與HBV基因變異的相關(guān)性.世界華人消化雜志，2009:17（23）：2412-2425.

[2] Elewa U, Sandri AM, Kim WR,et al. Treatment of hepatitis B virus-associated nephropathy.Nephron Clin Pract. 2011;119(1):c41-49.

[3] Tang S,Lai FM,Lui YH,Tang CS,Kung NN,Ho YW,Chan KW,Leung JC,Lai KN.Lamivudine in hepatitis B virus-associated membranous nephropath.Kidney Int 2005;68:1750-1758

[4] 陳從新，劉波，楊家宏，等.拉米夫定治療失代償期肝硬化伴乙型肝炎相關(guān)性腎炎成功3例報道.臨床肝病雜志，2007，10（4）：255-258.

[5] 李東復(fù)，金珍婧，陳永勝，等.阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化合并乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的近期療效.中華肝臟病雜志,2008,16(5):349-351.

[6] 闞曉，史北章，鄭兆敏，等.恩替卡韋治療乙肝相關(guān)性腎炎臨床觀察.臨床肝膽病雜志,2008,24(6):426-427.

[7] 朱麗君.恩替卡韋治療乙肝相關(guān)性腎炎30例臨床分析.中外醫(yī)學(xué)研究，2012,10（6）：10-20.

[8] 方一卿，吳平，魯盈，等.抗乙肝病毒聯(lián)合免疫抑制劑治療HbsAg陽性、HBV-DNA復(fù)制的乙肝相關(guān)性膜性腎病.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2009，10（9）：784-787.

[9] 周蘭，何慶忠. 恩替卡韋聯(lián)合霉酚酸酯治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎30例臨床分析. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2013,29（3）：329-330.

[10] 戴瑋瑋，吳衛(wèi)鋒.恩替卡韋聯(lián)合霉酚酸酯治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的療效.中國生化醫(yī)藥雜志，2008，29（6）：411-412.