靜脈注射丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病的相關(guān)因素治療及臨床分析

羅剛?cè)?/p>

【摘要】目的分析靜脈注封免疫球蛋白(IvI)G無(wú)反應(yīng)型川崎病的臨床特點(diǎn)，探討IvGI無(wú)反應(yīng)型川崎病危險(xiǎn)因素及其治療。方法對(duì)238例川崎病患兒進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病37例，發(fā)生率16.67%。IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病男女性別比與IVIG反應(yīng)型川崎病男女別比差異無(wú)顯著性(p>0.05)，但發(fā)病年齡明顯低于IVIG反應(yīng)型川崎病(尸<0.05)。WIG無(wú)反應(yīng)型與有反應(yīng)型川崎病的臨床特.點(diǎn)在熱程、皮疹、結(jié)膜炎、淋巴結(jié)腫大、口腔及四肢改變無(wú)明顯差別。但冠狀動(dòng)脈損及合并癥發(fā)生率明顯增高，血白細(xì)胞數(shù)特別是中性拉細(xì)差異有顯著性(P<0.仍)。L〕gistic多元逐步回歸分析表明:年齡小，血沉、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞及中性拉細(xì)胞計(jì)數(shù)堆高、白蛋白和血紅蛋白水平降低是IVIG無(wú)反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。IVIG單次較分次用藥冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率低。聯(lián)合皮質(zhì)激素治療有效。結(jié)論IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病不少見(jiàn)。年齡較小、白細(xì)胞及中性拉細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR及CRP顯著升高，白蛋白和血紅蛋白明顯降低是發(fā)生IVIG無(wú)反應(yīng)型川崎病的危險(xiǎn)因素，初治中宜采取IVIG單次治療方法。無(wú)反應(yīng)型性川崎病患兒在繼續(xù)聯(lián)合阿司匹林治療中可重復(fù)應(yīng)用大劑量IVIG，仍無(wú)效可并用皮質(zhì)激素。

【關(guān)鍵詞】川崎病 IVGI 無(wú)反應(yīng)型危險(xiǎn)因紊

【中圖分類(lèi)號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949(2014)06-0080-01

川崎病（KD）是一種原因不明的急性發(fā)熱性全身性血管炎綜合癥，主要見(jiàn)于5歲以下兒童；重者可累及冠狀動(dòng)脈，甚至死亡。川崎病發(fā)病率逐年增高，所致的冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥已取代風(fēng)濕熱成為小兒最常見(jiàn)的后天性心臟病。盡管川崎病的病因不明，但丙種球蛋白注射（IVIG）可可使多數(shù)患兒迅速退熱，冠狀動(dòng)脈的并發(fā)癥發(fā)生率由原來(lái)的25%降至5%--6%，但仍有少部分的患兒對(duì)首次IVIG治療無(wú)效，IVIG治療48小時(shí)后體溫仍高于38℃，或治療后2—7天，甚至2周內(nèi)再次發(fā)熱，并符合至少一項(xiàng)川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即為IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎病。國(guó)外報(bào)道無(wú)反應(yīng)性川崎病發(fā)生率約10%，但國(guó)內(nèi)至今大樣本研究報(bào)道較??；約有10%-20%的患者對(duì)大劑量IVIG無(wú)反應(yīng)，稱(chēng)為對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎??；文獻(xiàn)報(bào)道IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎病出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變及其它合并癥的概率高于IVIG敏感性川崎病；現(xiàn)對(duì)2005年1月至2012年12月我院收治的238例川崎病患兒進(jìn)行回顧性分析，以探討IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎病的臨床特點(diǎn)及再治療方案的選擇。

1資料和方法

1．1研究對(duì)象 2005年7月至2012年12月我院兒科入院治療KD患兒238例。符合2002年修訂的日本厚生省制定的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)的222例患兒納入本研究；16例未接受IVIG治療者從本研究中剔除。IVIG烏反應(yīng)性KD定義為對(duì)初治IVIG治療無(wú)效。治療36小時(shí)后仍有發(fā)熱，體溫超過(guò)38.5℃者，也稱(chēng)為IVIG抵抗性KD。危險(xiǎn)因素按原田評(píng)分法。

1．2研究方法 對(duì)所有患兒進(jìn)行一般資料、確診日期、起病日期、起病后就診時(shí)間、復(fù)發(fā)史、主要癥狀及臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、心血管并發(fā)癥、療效及近期預(yù)后的調(diào)查。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)量資料以均數(shù)+-標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和所占百分比表示，均值比較采用t檢驗(yàn)或鐵和檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1IVIG無(wú)反應(yīng)性KD發(fā)生率 接受IVIG治療的222例KD患兒中，IVIG敏感者185例，無(wú)反應(yīng)者37例，發(fā)生率16.67%（37/222）。

2.2IVIG無(wú)反應(yīng)性相關(guān)因素分析 對(duì)兩組男女比例、發(fā)病年齡（月齡）、發(fā)病至用IVIG治療日期、發(fā)熱時(shí)間、入院天數(shù)、在用IVIG治療之前的主要臨床癥狀數(shù)目、原田評(píng)分法、白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、血紅蛋白、紅細(xì)胞比積、血小板數(shù)目、CRP、血沉、GPT、LDH、血清白蛋白等做了比較（表1）。發(fā)病至IVIG治療日期、發(fā)熱時(shí)間、入院天數(shù)、原田評(píng)分值、中性粒細(xì)胞比值、CRP、白蛋白的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他項(xiàng)目的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)發(fā)病至IVIG治療日期、原田評(píng)分值、中性粒細(xì)胞比值、CRP進(jìn)行多變量分析，結(jié)果發(fā)病至IVIG治療日期、原田評(píng)分值、中性粒細(xì)胞比值、CRP的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1IVIG 無(wú)反應(yīng)性相關(guān)因素分析

項(xiàng)目IVIG不敏感

組（n=37） IVIG敏感組

(n=185)t值（或u值）P性別（男/女，n）24/13147/75年齡（月）1) 23.4+28.225.9±20.72.023 >0.05起病至用VIIG4.1±1.24.9±1.53.539 <0.05治療天數(shù)（d）發(fā)熱天數(shù)1）（d）11.5±5.1 5.7±3.22.024 <0.05 入院天數(shù)1）（d）23.6±15.6 12.4±3.42.027 <0.05主要癥狀數(shù)目 4.8±1.1 4.8±0.90.000 >0.05 原田評(píng)分4.1±1.3 3.3±1.23.709 <0.05 白細(xì)胞數(shù)（×109/L） 13.4±6.413.9±5.80.478 >0.05中性粒細(xì)胞（%）70.5±14.259.6±18.2 3.469<0.05血紅蛋白（g/L）112.1±13.6 113.6±19.32.012 >0.05紅細(xì)胞比積（%） 34.5±3.2 34.4±3.1 0.180 >0.05血小板（×109/L） 488.4±234.2 502.8±184.7 2.022 >0.05CRP1)(mg/L)90.22±50.8 70.16±51.5 2.197<0.05ESR(mm/h) 80.6±34.2 81.4±26.42.022>0.05GPT1)(U/L) 71.2±68.3 73.4±106.42.011 >0.05LDH(U/L)312.4±108.2 316.2±112.6 0.191>0.05白蛋白（g/L） 31.8±6.2 35.6±4.5 2.023<0.05注：1）秩和檢驗(yàn)

IVIG無(wú)反應(yīng)組合并冠狀動(dòng)脈病變14例（14/37、37.84%），明顯高于IVIG敏感組（29/185，15.68%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IVIG無(wú)反應(yīng)組合并噬血細(xì)胞綜合征2例，多發(fā)性冠狀動(dòng)脈瘤及心肌梗死1例，多臟器功能衰竭死亡1例；IVIG敏感組無(wú)一出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

接受IVIG治療222例中，73例接受2g/kg一次給藥，合并冠狀動(dòng)脈病變9例，發(fā)生率為12.33%；發(fā)生IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎病9例，發(fā)生率為15.07%。32例接受1g/kg.d連續(xù)給藥2d治療，合并冠狀動(dòng)脈病變5例，發(fā)生率為15.63%；發(fā)生IVIG無(wú)反應(yīng)川崎病者6例，發(fā)生率為18.75%。117例接受400mg/kg.d連續(xù)用藥5d治療，合并冠狀動(dòng)脈病變29例，發(fā)生率為24.79%；發(fā)生IVIG無(wú)反應(yīng)川崎病者20例，發(fā)生率為17.09%。三種治療方法IVIG五反應(yīng)川崎病發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組不同IVIG治療方案患兒冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎病的再治療無(wú)反應(yīng)性川崎病37例，均予IVIG追加治療，其中27例接受IVIG 2g/kg1次后熱退；4例追加第2次IVIG 2g/kg后熱退；2例追加第2次IVIG后仍發(fā)熱，給予糖皮質(zhì)激素，采用甲基潑尼松龍15-30mg/kg.d，用3天沖擊治療后熱退；對(duì)2例合并噬血細(xì)胞綜合征患兒，采用IVIG2g/kg+甲基潑尼松龍沖擊治療+潑尼松治療，臨床癥狀緩解；對(duì)1例出現(xiàn)多發(fā)性冠狀動(dòng)脈瘤及心肌梗死患兒，給予環(huán)孢素A治療3天后熱退；對(duì)1例合并多臟器功能衰竭死亡患兒，曾給予IVIG4g/kg+甲基潑尼松龍沖擊治療無(wú)效，以上病例均同時(shí)口服阿司匹林。

3 討論

目前大劑量丙種球蛋白和阿司匹林是川崎病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可以減輕免疫異常激活，有效地緩解臨床癥狀和預(yù)防冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生，但部分患兒雖經(jīng)使用2g/kg IVIG治療仍有發(fā)熱，稱(chēng)為IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎病，成為川崎病急性期治療難點(diǎn)之一。國(guó)外報(bào)道其發(fā)生率為11%-23%，國(guó)內(nèi)報(bào)道占6%-18.8%。我們的研究其發(fā)生率為16.67%，同時(shí)IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎病患者合并冠狀動(dòng)脈病變者明顯增多，國(guó)外報(bào)道22%-45.8%。本研究中無(wú)反應(yīng)組合并冠狀動(dòng)脈病變14例（37.84），明顯高于IVIG敏感組（15.68），其中合并噬血下班綜合征2例，多發(fā)行冠狀動(dòng)脈瘤及心肌梗死者1例，多臟器功能衰竭死亡1例，說(shuō)明IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎病易合并冠狀動(dòng)脈病變，病情較重。

對(duì)川崎病患兒常規(guī)做血培養(yǎng)，對(duì)有呼吸道癥狀者常規(guī)做痰培養(yǎng)，對(duì)腹瀉患兒做糞便培養(yǎng)，并根據(jù)藥敏合理選擇抗生素清除感染灶非常重要；另外對(duì)于急性期阿司匹林口服次數(shù)由三次增至四次，是否可降低對(duì)IVIG物反應(yīng)的發(fā)生率，尚需進(jìn)一步探討。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎病多見(jiàn)于男孩，年齡小，原因評(píng)分值高，使用IVIG之前的CRP、AST、ALT、LDH、GTP、總膽紅素值高、血色素、血小板、血清白蛋白、血清鈉低等特點(diǎn)。IVIG無(wú)反應(yīng)性與起病至IVIG治療時(shí)間有關(guān)，應(yīng)用IVIG時(shí)間越早，出現(xiàn)IVIG無(wú)反應(yīng)性的可能性越大。

對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎病的再治療，包括IVIG追加治療、糖皮質(zhì)激素治療、尿激酶、蛋白酶抑制劑（烏可他丁）治療和血漿換血療法等。目前最常用的方法是IVIG追加治療，但也有部分病例對(duì)IVIG追加治療仍無(wú)反應(yīng)，約占2%--6%，這類(lèi)病人冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率也較高。IVIG無(wú)反應(yīng)性川崎病的治療除了IVIG追加治療外，還有糖皮質(zhì)激素治療，包括甲基潑尼松龍沖擊治療、潑尼松口服治療，但大部分文獻(xiàn)報(bào)道糖皮質(zhì)激素治療可以短期內(nèi)降溫。

與其他血管炎綜合癥一樣，川崎病患者中小血管炎的發(fā)生與免疫反應(yīng)異常導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管壁破壞有關(guān)，一些體液因子尤其是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等可激活粒細(xì)胞等引起的川崎病早期的血管損傷。糖皮質(zhì)激素可直接作用于細(xì)胞膜的糖皮質(zhì)受體，具有明顯的穩(wěn)膜及阻斷受體活化作用，從而抑制NFkB，增強(qiáng)KB活性，并抑制多種細(xì)胞因子及COX2,發(fā)揮阻斷炎癥的作用。但糖皮質(zhì)激素可破壞成纖維細(xì)胞，影響冠狀動(dòng)脈病變的修復(fù)，增加血小板凝集，促進(jìn)血小板形成。Hung等報(bào)道認(rèn)為對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用前已形成冠狀動(dòng)脈瘤的病例，應(yīng)用激素好處有限。AL-Mayouf認(rèn)為在反復(fù)應(yīng)用IVIG仍未奏效（有嚴(yán)重的并發(fā)癥：冠狀動(dòng)脈瘤、噬血、指趾壞疽），即使病程已較長(zhǎng)，糖皮質(zhì)激素的沖擊可作為救命療法。王宏偉等提出糖皮質(zhì)激素治療可加重血液高凝狀態(tài)，必須與阿士匹林合用，大劑量沖擊治療時(shí)，建議使用肝素抗凝并行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)及血壓監(jiān)測(cè)，如已有冠狀動(dòng)脈瘤存在，建議使用小劑量甲潑尼松龍靜脈注射或口服潑尼松治療。如果應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療發(fā)熱仍不退，可加用以下治療：血漿置換、烏司他丁、MTX、環(huán)胞霉素A、TNF-a等。

日本DKata等在川崎病早期并用IVIG和糖皮質(zhì)激素治療，這種治療方法可以迅速使體溫下降，迅速降低炎性因子，也可以說(shuō)降低了冠狀動(dòng)脈病變的高危因素。所以探討無(wú)反應(yīng)性IVIG的危險(xiǎn)因素，根據(jù)危險(xiǎn)因素早期并用糖皮質(zhì)激素有助于改善預(yù)后。但需注意激素的不良反應(yīng)，包括高血壓、感染，治療過(guò)程中應(yīng)注意抗凝，盡量在發(fā)病早期10天內(nèi)使用。今后再進(jìn)一步研究IVIG并用糖皮質(zhì)激素的治療方法，同時(shí)期待TNF-a等新的治療方法。

總之，治療前實(shí)驗(yàn)室檢查全血WBC計(jì)數(shù)、ESR、中性粒細(xì)胞百分比偏高者應(yīng)引起足夠重視，采取積極有效治療措施，要掌握IVIG應(yīng)用時(shí)機(jī)。對(duì)初次IVIG無(wú)反應(yīng)性患者推薦使用第二劑2g/kgIVIG，對(duì)兩次2g/kgIVIG治療仍無(wú)效者，可以選用糖皮質(zhì)激素的治療，以防止嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生。使用糖皮質(zhì)激素的劑量要慎重選擇，如已有冠狀動(dòng)脈瘤存在，建議使用小劑量甲潑尼松龍靜脈注射或口服甲潑尼松治療，最好同時(shí)加用低分子肝素鈣抗凝。

參考文獻(xiàn)

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