救治性手術聯(lián)合放療與化療序貫免疫檢查點抑制劑治療復發(fā)轉移舌鱗癌1例報道

丁繼平，李曉光，劉忠龍，鄧 剛，姚 原，何 悅

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院腫瘤放療科，上海 200011；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心，上海市口腔醫(yī)學重點實驗室，上海市口腔醫(yī)學研究所，上海 200011

舌癌在口腔癌中所占比例最高（占1/3～1/2），在發(fā)病率上呈現(xiàn)出逐年遞增的趨勢，好發(fā)年齡為50～70歲［1］。舌癌通常惡性程度較高，復發(fā)和轉移是影響舌癌預后的最主要因素。救治性手術是一種有可能根治復發(fā)性舌癌的治療方法［2］。然而，再次手術治療后，仍有39.7%～54.9%的患者出現(xiàn)復發(fā)［3-4］。目前，免疫治療已經顯示出廣闊的前景，豐富了晚期口腔癌的治療手段，但如何與救治性手術結合值得探索。上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院收治1例復發(fā)轉移舌鱗癌患者，經救治性手術、放射治療（放療）、化學治療（化療）及免疫治療等綜合治療取得了滿意的近期療效，現(xiàn)結合相關文獻對該病例進行分析和總結。

1 臨床資料

1.1 患者基本情況

患者，男，55 歲，因“左舌癌術后5 年，左舌腫脹2月余”于2019 年8月6日于上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院就診?；颊咭颉白笊嗄[瘤”曾于2014 年8 月26日在上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院行“左舌頜頸聯(lián)合根治術+左前臂皮瓣修復重建術”。術后病理示左舌黏膜鱗狀細胞癌Ⅰ級，切緣及淋巴結均陰性。診斷為左舌鱗癌（pT2N0M0）術后，定期隨訪且未行進一步治療。患者自2019年6月起左舌潰瘍經久不愈，腫脹疼痛進行性加重，再至醫(yī)院就診。?？茩z查：神志清，頜面部表情痛苦，面部消瘦，呈惡病質狀；張口受限，張口度約一指；左舌根觸及一腫物，大小約4 cm×4 cm×3 cm，質硬，活動度差，界不清，累及上腭，周圍觸診疼痛明顯；左舌皮瓣在位，色、形、質尚可；雙側頸部未觸及明顯腫大淋巴結。2019年8 月9 日外院行正電子發(fā)射計算機體層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）示左側舌癌術后，左側腭部、舌緣及舌根不規(guī)則軟組織增厚伴18 氟-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxy-Dglucose，F(xiàn)DG）攝取增高；考慮腫瘤復發(fā)，鄰近下頜骨累及（圖1）；診斷為舌癌術后復發(fā)（rT4N0M0）。

圖1 PET/CT示舌癌術后復發(fā)Fig 1 Recurrence of tongue cancer showed by PET/CT

1.2 診療過程

1.2.1 復發(fā)舌癌的救治性手術 2019 年8 月21 日-28 日期間行2 次動脈化療（經左側舌動脈注射表柔比星30 mg和洛鉑50 mg）。介入治療后患者仍訴疼痛、腫脹明顯。2019 年9 月26 日頜面部增強磁共振成像示舌左側惡性腫瘤術后，殘存舌左緣、舌根、腭部軟組織增厚伴異常強化灶；考慮術后復發(fā)，左側上頜骨受累。于2019 年9 月29 日行左舌頜頸聯(lián)合根治術+上頜骨次全切除術+下頜骨方塊切除術+股前外側皮瓣修復重建術+氣管切開術（圖2）。術后病理示：左舌、口底黏膜鱗狀細胞癌Ⅱ級（復發(fā)），腫瘤侵犯神經，咽旁黏膜鱗狀細胞癌Ⅱ級，送檢切緣均陰性。采用Dako22C3 試劑盒（DAKO 公司，丹麥）檢測程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達，結果呈陽性，綜合陽性評分（Combined Positive Score，CPS）為70分。

圖2 復發(fā)舌癌的救治性手術Fig 2 Salvage surgery for recurrent tongue cancer

1.2.2 頸部淋巴結清掃術及術后放療與化療 患者救治性手術后恢復良好。放療前行頜面部增強CT 檢查（2019年11月5日），提示右頸ⅠB區(qū)及頸Ⅱ區(qū)多發(fā)淋巴結轉移。進一步行PET/CT 檢查（2019年11月6日）示雙側頸部淋巴結轉移，其中右側頸深間隙及左側鎖骨上窩可見數(shù)枚增大淋巴結，大者短徑約2.1 cm，F(xiàn)DG 攝取增高，SUVmax=10.3（圖3）。2019 年11 月12 日行根治性頸淋巴結清掃（右側）+頸淋巴結切除術（左側）。術后淋巴結病理診斷：右頸Ⅱ區(qū)共清掃25 枚淋巴結，其中2 枚有腫瘤（鱗狀細胞癌）轉移，右頸Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)共44 枚均陰性；左鎖骨上1枚淋巴結內見腫瘤細胞?；颊咝g后恢復良好。鑒于患者病情進展迅速，經多學科討論（multidisciplinary treatment，MDT）予同步放療、化療聯(lián)合靶向治療。2019 年12 月2 日—2020 年1 月16 日順利完成術后調強適形放療，每周5 次，放療劑量63 Gy/30 Fx/6 周；同步每周予尼妥珠單抗200 mg靶向治療；2019年12月12日、2020 年1 月31 日分別予TP 方案化療（第1 日脂質體紫杉醇150 mg+第1～2日順鉑30 mg）2周期。

圖3 救治性術后1個月PET/CT示雙側頸部淋巴結轉移Fig 3 Bilateral cervical lymph node metastasis 1 month after salvage surgery showed by PET/CT

1.2.3 針對肺轉移的化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療 放療前胸部CT 檢查發(fā)現(xiàn)兩肺多發(fā)微小結節(jié)，2 個月后兩肺多發(fā)實性結節(jié)明顯增大，考慮為轉移灶（圖4A、B）。患者拒絕手術及活檢，鑒于患者舌癌標本PD-L1 高表達，經MDT討論后予化療聯(lián)合免疫治療。自2020年2月26日起，每3 周予帕博利珠單抗200 mg 免疫治療聯(lián)合TP 方案化療（第1 日脂質體紫杉醇180 mg+第1～2 日順鉑30 mg）共4個周期；自2020年5月19日起，每3周定期予帕博利珠單抗200 mg 單藥維持治療9 個周期。2020 年6 月11 日復查胸部CT，兩肺多發(fā)結節(jié)灶已完全消失（圖4C）。2020 年11 月24日，患者因甲狀腺功能減退合并無癥狀心肌炎停用帕博利珠單抗，并經口服左甲狀腺素鈉片及低劑量糖皮質激素治療后好轉。2021年1月5日（救治性手術后15 個月）復查全身PET/CT，未見復發(fā)或轉移征象（圖5）。療效評價為完全緩解（complete remission，CR）。

圖4 肺CT顯示兩肺結節(jié)治療前后變化Fig 4 Changes of pulmonary nodules before and after treatment showed by CT

圖5 救治性手術后15個月PET/CT圖像示完全緩解Fig 5 CR showed by PET/CT 15 months after salvage surgery

2 討論

舌癌是口腔頜面部常見惡性腫瘤。由于舌體活動部、口底淋巴引流豐富，導致其頸部淋巴結轉移風險較高，伴有對側頸部淋巴結轉移的患者預后更差［5］。以手術為基礎并輔以術后放/化療的綜合治療是目前局部晚期口腔癌的標準治療模式，但5 年生存率僅為50%左右［6］。局部或區(qū)域復發(fā)是口腔癌治療失敗的主要原因，該類患者通常預后較差，5 年生存率僅為18%左右［7-8］。因此，積極探索合理、有效的治療方式成為臨床亟需解決的難題。大多數(shù)頭頸腫瘤醫(yī)師都認為救治性手術是最好的治療方法［9-10］。

當復發(fā)性口腔癌能夠完全切除時，救治性手術是首選的治療方式，但5 年總生存率仍低于50%［11-12］。Horn等［13］回顧性研究32 例復發(fā)性口腔鱗狀細胞癌患者行救治性手術治療的效果，結果顯示：R0（無腫瘤殘留）切除16 例（50%），所有患者術后均恢復良好，2 年的總生存率和無病生存率分別為37.8%和30.9%；最常見的嚴重并發(fā)癥為游離皮瓣失敗（7 例，24.1%）；R1（顯微鏡下見殘留腫瘤）切除是治療失敗的獨立預測因素。Horn 等［14］進一步開展了前瞻性研究，證實救治性手術是復發(fā)性口腔鱗狀細胞癌唯一潛在的治療選擇，并認為免疫治療與救治性手術結合的治療效果值得進一步研究。Jung 等［15］回顧性研究救治性手術切除后二次游離皮瓣修復重建25 例復發(fā)性口腔癌患者的資料（其皮瓣成活率達96.8%，5 年總生存率達62.5%），認為該方案安全可行。Patil 等［16］對113 例晚期頭頸癌患者進行隨訪，結果表明救治性手術組患者的中位生存期較未手術組明顯延長（分別為22 個月和9.7 個月）。救治性手術強調延長患者生存期的同時注重提高其生活質量，不放棄對晚期癌癥患者的治療；但其手術范圍廣、難度高，且涉及MDT［17-18］。因此，對于醫(yī)師和患者而言，救治性手術都是相當具有挑戰(zhàn)性的。該類手術可能引起各種并發(fā)癥、永久性功能喪失、顯著的面容畸形甚至圍手術期死亡。

沒有明確的臨床病理因素可以預測哪些復發(fā)口腔癌患者適合進行救治性手術。因此，充分識別最有可能從救治性手術中獲益的患者是至關重要的。Chung 等［19］回顧性分析73 例接受救治性手術的復發(fā)性口腔癌患者的資料（局部復發(fā)29 例，區(qū)域復發(fā)29 例，局部區(qū)域復發(fā)15 例），結果顯示患者5 年總生存率和無病生存率分別是54.8%和49.3%；作者認為重要的不良預后因素包括初始N 分期較晚、已接受過術后輔助放/化療、局部區(qū)域復發(fā)、復發(fā)T 分期較晚、無病生存期小于8 個月、治療野內復發(fā)。研究［20］結果表明，初始治療后的無病間歇期是救治性手術能否成功的最重要因素；如無病間歇期短，則可能預示該腫瘤具有更大的侵襲性。在手術后至放療前這一時間段內，早期復發(fā)現(xiàn)象并不鮮見。Hosni 等［21］回顧性分析88 例口腔癌術后放療患者，發(fā)現(xiàn)舌癌、切緣陽性、pT3～4 期、pN2～3 期與放療前早期復發(fā)相關。但部分患者接受救治性手術后，仍會復發(fā)或轉移［22］。本例舌癌患者首次術后5 年局部復發(fā)，累及多個解剖部位，行救治性手術后1 個月擬行放療前又發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移。對體質虛弱的患者，立即再行頸部淋巴結清掃術具有一定的挑戰(zhàn)性。

舌癌遠處轉移并不常見，較常見的遠處轉移部位是肺、肝、骨［23］。一旦發(fā)生遠處轉移，通常預后較差。寡轉移患者經積極局部治療，預后明顯優(yōu)于多發(fā)轉移患者［7］。近年來，免疫治療徹底顛覆了晚期頭頸鱗癌的治療格局［24-25］。KEYNOTE-048 研究［26］結果表明：在PDL1 表達陽性（CPS≥20）患者中，帕博利珠單抗一線單藥治療將中位總生存期從標準治療的10.8 個月延長到14.9 個月，降低了39%的疾病死亡風險（HR=0.61），4年生存率也從8.0%提高到21.6%；在全部患者中，采用帕博利珠單抗治療，相比標準治療，其不良反應發(fā)生率大幅下降（58.3%vs96.9%），3 級以上不良反應發(fā)生率僅為對照組的1/4（17.0%vs69.3%）?；赑D-L1 表達作為生物標志物篩選優(yōu)勢人群的帕博利珠單抗，目前已獲批成為國內首個頭頸部鱗癌的免疫一線治療藥物。PD-L1 是反映頭頸癌中PD-1 單抗藥物作用效果的確切生物標志物，PD-L1 高表達與患者對PD-1 單抗的治療反應存在正相關的關系［27-29］。Tang 等［30］報道1 例高表達PD-L1 伴多發(fā)頸部淋巴結轉移和肺轉移的晚期牙齦癌患者，在放療、靶向聯(lián)合免疫治療的干預下獲得了非常滿意的療效。本例患者PD-L1 亦是高表達，多發(fā)肺轉移灶位于兩肺不同肺葉不同節(jié)段，患者及家屬拒絕手術及活檢，原則上以全身治療為主。免疫治療一般起效慢，一旦起效則長期有效；而化療具有起效快的特點。在化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療4 個周期后病灶全部消失，繼而免疫單藥維持治療半年以上，最后因發(fā)生甲狀腺功能減退和無癥狀免疫性心肌炎而停用免疫藥物，停藥2個月后復查仍保持無瘤狀態(tài)。

如何合理有效地治療復發(fā)轉移性舌癌，目前還存在爭議，全身治療和局部治療都不可或缺［31］。復發(fā)性舌癌治療方案的選擇，很大程度上取決于腫瘤復發(fā)的部位、范圍及初始治療效果。當復發(fā)性舌癌能夠完全切除時，救治性手術無疑是首選的治療方式，為后續(xù)進一步鞏固治療創(chuàng)造了機會。現(xiàn)已邁入頭頸鱗癌免疫治療時代，基于PD-1 單抗的免疫治療的成功為舌癌救治性手術的積極開展開拓了思路。期待更多的臨床研究來佐證以救治性手術為核心的綜合治療對晚期舌癌具有重要價值。