孕期多不飽和脂肪酸對(duì)母嬰健康影響的研究進(jìn)展

馬 蕊，陳書進(jìn)，歐陽(yáng)鳳秀

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院環(huán)境與兒童健康教育部和上海市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200092

多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）是一類碳鏈中含有2 個(gè)或2 個(gè)以上不飽和雙鍵的脂肪酸，其中碳鏈長(zhǎng)度為18～22 個(gè)碳原子的PUFAs 又稱為長(zhǎng)鏈PUFAs。PUFAs 主要包括二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid， DHA）、 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、α-亞麻酸（α-linolenic acid，ALA）及亞油酸（linoleic acid，LA）。PUFAs是磷脂、脂肪和膽固醇酯的重要組成成分，可通過(guò)供能、改變細(xì)胞膜的構(gòu)成、作為第二信使前體傳遞信號(hào)、轉(zhuǎn)化合成激素及PUFAs 衍生物，發(fā)揮復(fù)雜的生物學(xué)功能［1］。在母嬰健康方面，流行病學(xué)研究顯示母親孕期攝入DHA 不足，可能與先兆子癇［2］、早產(chǎn)［3］、低出生體質(zhì)量?jī)海?］、產(chǎn)后抑郁［5］的發(fā)生有關(guān)，也可能影響子代的神經(jīng)發(fā)育［6］、心血管健康［7］及過(guò)敏性疾?。?］的患病風(fēng)險(xiǎn)。相反，母親孕期攝入AA 和LA 過(guò)多可能與子代患過(guò)敏性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［9］。由于胎兒和新生兒體內(nèi)的酶系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，無(wú)法合成足夠的DHA、EPA 及AA 以供機(jī)體利用［10］。因此在生命早期，胎兒主要依靠母體PUFAs 經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)；出生后嬰兒主要依靠母乳喂養(yǎng)獲得PUFAs［11］。然而，孕婦普遍存在DHA、EPA攝入不足的情況［12］。

本文主要綜述PUFAs 的種類，孕婦及新生兒臍帶血脂肪酸水平的特點(diǎn)與現(xiàn)狀，PUFAs 對(duì)母嬰健康的影響及其可能的機(jī)制。

1 PUFAs的主要種類及來(lái)源

根據(jù)PUFAs 第1 個(gè)不飽和碳鍵（即碳雙鍵）在碳鏈上的位置，長(zhǎng)鏈PUFAs 分為n-3 族（主要包括DHA、EPA、ALA）、n-6 族（主要包括AA、LA）、n-7 族以及n-9 族。由于人體無(wú)法從頭合成PUFAs，體內(nèi)所需的DHA、EPA及AA可通過(guò)膳食攝入或分別從各自的合成前體ALA及LA經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的酶促反應(yīng)合成（圖1）。

圖1 人體n-3及n-6多不飽和脂肪酸主要種類及來(lái)源示意圖Fig 1 Main types and sources of human n-3 PUFAs and n-6 PUFAs

2 孕婦血PUFAs水平

妊娠期為一特殊生理時(shí)期，由于母體是胎兒營(yíng)養(yǎng)及PUFAs 的提供者，胎兒在孕晚期對(duì)DHA 等PUFAs 的需求增多，因此孕期婦女必須攝入足夠的PUFAs 以保證胎兒的需要。母體血漿中非酯化PUFAs 的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)是胎兒PUFAs 的主要來(lái)源，其先穿過(guò)合胞滋養(yǎng)層，擴(kuò)散至胎盤絨毛基質(zhì)，隨后通過(guò)胎兒毛細(xì)血管內(nèi)皮進(jìn)入胎兒血循環(huán)［13］。鑒于胎兒發(fā)育對(duì)PUFAs 的需求，孕婦PUFAs缺乏與不足仍是值得關(guān)注的問(wèn)題。

血脂肪酸水平是反映膳食脂肪酸攝入量的生物標(biāo)志物［14］。血漿和血清脂肪酸濃度主要反映機(jī)體近幾周的脂肪酸攝入水平，紅細(xì)胞脂肪酸的含量可以反映過(guò)去幾個(gè)月的脂肪酸攝入水平。脂肪酸常采用液相色譜、氣相色譜及色譜質(zhì)譜聯(lián)用進(jìn)行檢測(cè)［15-16］。血脂肪酸濃度可表示為絕對(duì)值或目的脂肪酸占總脂肪酸濃度的百分比［17］。由于提取方法、檢測(cè)儀器等方面的差異［15-16］，采用百分比表示血脂肪酸濃度有一定的可比性。

孕期血脂肪酸水平往往低于一般人群。按一般成人紅細(xì)胞DHA、EPA 和AA 的正常參考值，孕婦DHA、EPA 水平往往較低，而AA 水平正常甚至較高。一項(xiàng)比利時(shí)開展的孕早期婦女隊(duì)列研究［18］發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)（71.3%）孕婦的紅細(xì)胞n-3 PUFAs水平低于一般人群。例如年輕成人DHA 的實(shí)驗(yàn)室參考值（reference values，RV） 為5.27%～8.87%，EPA 的RV 為0.75%～2.34%，AA 的RV 為11.0%～13.4%。而孕婦人群中，54.9%孕婦紅細(xì)胞DHA水平低于RV，86.9%孕婦EPA 水平低于RV。與之相反，77.9%孕婦AA 水平高于RV［18］。正常健康孕婦孕期血DHA 水平平均為2.01%～7.44%，EPA 水平平均為0.24%～0.98%，AA 水平平均為4.94～15.61% （表1）。孕婦血DHA、EPA及AA水平往往低于一般人群。隨著妊娠的進(jìn)展，胎兒發(fā)育對(duì)脂肪酸的需求增加，孕婦血紅細(xì)胞DHA及AA水平趨于降低［19］。

表1 健康孕婦妊娠期血PUFAs水平Tab 1 Blood PUFAs levels of healthy pregnant women during pregnancy

此外，多胎妊娠嬰兒PUFAs 特別是DHA 濃度往往低于單胎妊娠［30］，可能是由于多胎妊娠胎兒對(duì)PUFAs 需求總量更高。此外，經(jīng)產(chǎn)婦新生兒DHA 水平往往低于初產(chǎn)婦孕育的新生兒［31］。因此，孕婦孕期有必要補(bǔ)充富含PUFAs 的食品或補(bǔ)充劑，改善母體PUFAs 儲(chǔ)備消耗過(guò)度甚至不足的情況。目前尚無(wú)孕婦血脂肪酸正常參考值標(biāo)準(zhǔn)，有必要建立孕婦血PUFAs 的正常參考值范圍，為合理指導(dǎo)孕婦孕期補(bǔ)充PUFAs提供依據(jù)。

3 新生兒臍帶血PUFAs水平

由于臍動(dòng)脈中流動(dòng)的是靜脈血，臨床評(píng)估新生兒脂肪酸水平，常檢測(cè)臍動(dòng)脈血脂肪酸濃度［32］。新生兒臍帶血DHA 水平平均為2.45%～7.54%，EPA 水平平均為0.08%～1.06%，AA 水平平均為7.62%～18.03%（表2）。新生兒血EPA、DHA 及AA 水平高于母親［29］。既往美國(guó)一項(xiàng)研究［29］報(bào)道，母親分娩前血EPA、DHA 及AA 濃度百分比的中位數(shù)分別為0.27%、2.07%和4.94%，新生兒臍帶血EPA、DHA 及AA 濃度百分比中位數(shù)分別為1.06%、3.24%和9.64%，母親血與臍帶血DHA 和AA 的相關(guān)系數(shù)分別為0.52 和0.49。目前，我國(guó)新生兒臍血PUFAs 濃度的相關(guān)研究和數(shù)據(jù)較少，有待進(jìn)一步研究。

表2 新生兒臍帶血PUFAs水平Tab 2 Umbilical cord blood PUFAs levels of newborns

4 PUFAs與母嬰健康的關(guān)系

流行病學(xué)研究顯示，母親孕期補(bǔ)充DHA 可減少產(chǎn)后抑郁、先兆子癇、早產(chǎn)及低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生［2-5］，促進(jìn)子代神經(jīng)生長(zhǎng)發(fā)育和心血管健康，降低過(guò)敏性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［6-8］。母親孕期LA、AA 攝入量過(guò)多可能與子代過(guò)敏性疾病患者風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［9］。

4.1 PUFAs與孕婦健康及出生結(jié)局的關(guān)聯(lián)

4.1.1 產(chǎn)后抑郁 產(chǎn)后抑郁常發(fā)生在產(chǎn)后1 個(gè)月內(nèi)，可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年［36］。既往的生態(tài)學(xué)研究［37］發(fā)現(xiàn)，人均海產(chǎn)品消費(fèi)量較低的南非與消費(fèi)量較高的冰島相比，南非產(chǎn)后抑郁的患病率高出8.8 倍（分別為24.5%和2.5%），提示攝入海產(chǎn)品（富含n-3 PUFAs）可能降低產(chǎn)后抑郁患病率。另一項(xiàng)小樣本（n=72）研究［5］也發(fā)現(xiàn)，妊娠早期n-3 PUFAs 水平低或合并高水平n-6 PUFAs，與產(chǎn)后抑郁風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。孕婦血DHA 濃度與產(chǎn)后抑郁患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［38］。孕期補(bǔ)充DHA可降低產(chǎn)后抑郁的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［39］；然而，也有研究未發(fā)現(xiàn)兩者之間具有相關(guān)性［40］。

4.1.2 先兆子癇 先兆子癇發(fā)生在約3%的妊娠婦女中，對(duì)母嬰健康均有負(fù)面影響［41］。Kulkarni等［42］發(fā)現(xiàn)，先兆子癇患者及子代臍帶血的DHA 濃度均低于正常組。另有研究［43］報(bào)道，先兆子癇孕婦妊娠晚期血紅細(xì)胞n-6 和n-3 長(zhǎng)鏈PUFAs 濃度均低于正常孕婦，且子代臍帶血DHA水平和n-3 PUFAs 也降低。先兆子癇孕婦及其胎兒長(zhǎng)鏈PUFAs 的濃度更低，可能與母體合成水平下降有關(guān)［43］。一篇系統(tǒng)綜述［2］報(bào)道，孕婦補(bǔ)充n-3 PUFAs 可降低子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.82，95%CI0.70～0.97），但與妊娠高血壓綜合征無(wú)關(guān)（RR=0.98，95%CI0.90～1.07）。上述研究提示孕婦孕期攝入n-3 PUFAs對(duì)預(yù)防先兆子癇發(fā)生可能有一定的積極作用。

4.1.3 早產(chǎn) 全球每年約發(fā)生1 500萬(wàn)例早產(chǎn)，是導(dǎo)致嬰兒早期并發(fā)癥和死亡的主要原因［44］；其中早期早產(chǎn)約占所有早產(chǎn)的20%，是新生兒死亡和兒童殘疾的最大負(fù)擔(dān)［45］。Middleton 等［3］對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和meta 分析，發(fā)現(xiàn)孕婦n-3 PUFAs 補(bǔ)充組較未補(bǔ)充組，早產(chǎn)（RR=0.89，95%CI0.81～0.97） 和早期早產(chǎn)（RR=0.58，95%CI0.44～0.77）發(fā)生率均更低。然而，同年一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)道，孕婦從妊娠20 周之前到34 周補(bǔ)充n-3 PUFAs，對(duì)早產(chǎn)發(fā)生率無(wú)影響［46］。因此，孕期補(bǔ)充n-3 PUFAs是否能減少早產(chǎn)的發(fā)生，尚無(wú)定論。

4.1.4 出生體質(zhì)量 胎兒正常發(fā)育對(duì)其未來(lái)健康至關(guān)重要［47］。Cinelli 等［4］發(fā)現(xiàn)母親和新生兒紅細(xì)胞DHA、AA濃度與出生體質(zhì)量呈正相關(guān)。妊娠期補(bǔ)充DHA 和EPA 可減少低出生體質(zhì)量?jī)旱娘L(fēng)險(xiǎn)（RR=0.90， 95%CI0.82～0.99）［3］。

4.2 PUFAs對(duì)兒童健康的影響

4.2.1 嬰幼兒神經(jīng)發(fā)育及孤獨(dú)癥譜系障礙 DHA 是視覺(jué)系統(tǒng)中視網(wǎng)膜光感受器和大腦皮質(zhì)灰質(zhì)的重要成分［48］。人群研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠期補(bǔ)充DHA，對(duì)嬰幼兒的問(wèn)題解決［49］、動(dòng)作［50］及智力［51］的發(fā)育有著積極影響。然而，一篇納入15 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述［52］發(fā)現(xiàn)，含DHA、AA 的配方奶粉喂養(yǎng)對(duì)足月嬰兒的神經(jīng)發(fā)育沒(méi)有影響。而對(duì)于缺乏DHA 的早產(chǎn)兒，配方奶粉或母乳中添加PUFAs 有助于其神經(jīng)發(fā)育［6］。孤獨(dú)癥譜系障礙兒童補(bǔ)充n-3 PUFAs 和n-6 PUFAs，可減輕孤獨(dú)癥譜系障礙癥狀（標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差=-0.13，95%CI-0.34～-0.02）［53］。目前，臨床上建議患孤獨(dú)癥兒童補(bǔ)充n-3 PUFAs，并將其作為一種減輕核心癥狀的安全有效方法［54］。

4.2.2 心血管健康 EPA 和DHA 對(duì)成人心血管健康的有益作用已被證實(shí)［55］，但在子代心血管健康方面尚無(wú)定論。相較于成人，嬰兒心臟神經(jīng)的支配由交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，因此心率更快［56］。既往研究［7］發(fā)現(xiàn)孕晚期母親血DHA、EPA濃度與子代6個(gè)月時(shí)的心率呈負(fù)相關(guān)，與心率變異性呈正相關(guān)，而AA 的結(jié)果相反。出生后補(bǔ)充魚油（n-3 PUFAs 的濃縮來(lái)源）組嬰兒的心率低于未補(bǔ)充魚油組［57］。食物富含DHA 的足月兒與缺乏DHA 攝入的足月兒相比，在4～6 個(gè)月齡時(shí)的心率更低，心率變異性更高［58］。

母親孕中期血總n-3 PUFAs及DHA濃度百分比與其子代6歲時(shí)的收縮壓呈負(fù)相關(guān)，n-6 PUFAs濃度百分比與收縮壓呈正相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)n-3 PUFAs和n-6 PUFAs與舒張壓的關(guān)聯(lián)［59］。另有研究［60］發(fā)現(xiàn)，臍帶血AA水平及AA∶DHA比值與9 歲兒童舒張壓呈負(fù)相關(guān)，與收縮壓無(wú)關(guān)；DHA 與舒張壓和收縮壓無(wú)關(guān)。此外，也有研究［61］發(fā)現(xiàn)臍帶血n-3 PUFAs及n-6 PUFAs水平與子代血壓無(wú)關(guān)。

4.2.3 過(guò)敏性疾病 Pham 等［8］提出孕期n-3 PUFAs的攝入，可能影響子代免疫系統(tǒng)的發(fā)育，與過(guò)敏性疾病的遺傳易感性存在交互作用。日本大阪婦幼健康研究［62］發(fā)現(xiàn)，母親孕期LA 攝入量與子代患濕疹的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)；荷蘭隊(duì)列研究［63］報(bào)道孕婦血n-6 PUFAs 與n-3 PUFAs 比值與子代濕疹患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。近期美國(guó)的一項(xiàng)研究［9］報(bào)道，孕婦孕中期血n-6 PUFAs 水平與子代患哮喘風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而n-3 PUFAs 則相反。芬蘭隊(duì)列研究［64］發(fā)現(xiàn)，孕婦高n-6 PUFAs 和n-3 PUFAs 攝入與5 歲兒童過(guò)敏性鼻炎患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

5 PUFAs健康影響的可能作用機(jī)制

已知AA 是促炎癥前列腺素和白三烯的前體［65］，具有促炎癥作用；而EPA 和DHA 通過(guò)誘導(dǎo)白介素-10（interleukin-10，IL-10）產(chǎn)生并抑制IL-1β、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生［66］，減輕炎癥反應(yīng)。

5.1 作為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的配體

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs） 屬于配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子核激素受體超家族，在許多細(xì)胞生理過(guò)程（如葡萄糖穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)等）中發(fā)揮調(diào)控作用［67］。EPA、DHA、AA 及其衍生物均是PPARs 的天然配體［68］。LA 和EPA 通過(guò)調(diào)節(jié)PPAR-α 促進(jìn)小鼠胚胎干細(xì)胞血管細(xì)胞分化［69］；DHA 和EPA 通過(guò)調(diào)節(jié)PPAR-γ 抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 誘導(dǎo)的促肝纖維化作用，對(duì)肝臟有保護(hù)作用［70］；此外，DHA 可上調(diào)PPAR-γ，改善小鼠胰島素抵抗，減輕炎癥反應(yīng)［71］。

5.2 通過(guò)調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路發(fā)揮作用

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，n-3 PUFAs 可介導(dǎo)多種信號(hào)通路活化，發(fā)揮減輕神經(jīng)、肝臟、腎臟損傷等作用。例如，DHA可調(diào)節(jié)c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號(hào)通路介導(dǎo)的微管蛋白Tau 磷酸化，減輕腦損傷［72］；DHA 還通過(guò)調(diào)節(jié)活性氧/JNK 信號(hào)通路，減輕由甲基汞誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷［73］。在肝腎損傷方面，有研究［74］發(fā)現(xiàn)DHA 和EPA 治療通過(guò)調(diào)節(jié)核因子E2 相關(guān)因子2 和核因子κB 信號(hào)通路減輕損傷。此外，DHA 還能調(diào)節(jié)mTOR、B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）/BCL-2 相關(guān)蛋白X 通路，發(fā)揮抗炎、抗纖維化等作用［75-76］。目前，關(guān)于n-6 PUFAs對(duì)信號(hào)通路調(diào)節(jié)作用的研究較少。有研究［77］發(fā)現(xiàn)AA 可通過(guò)激活WNT 信號(hào)，對(duì)腸上皮細(xì)胞增殖起正調(diào)控作用，而對(duì)腸上皮細(xì)胞分化起負(fù)調(diào)控作用。

5.3 PUFAs衍生物的健康保護(hù)作用

PUFAs 衍生的類內(nèi)源性介質(zhì)被稱為“特異性促炎癥消退介質(zhì)”（specialized pro-resolving mediator，SPM），具有限制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、活化，促進(jìn)組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)等作用［78］。Resolvin D1（RvD1）由DHA 合成，通過(guò)抑制TNF-α 誘導(dǎo)的IL-1β 產(chǎn)生［79］，減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)［80］，從而減輕由缺血或膿毒癥引起的器官損傷［79，81-82］。Maresin1 也是由DHA 合成的SPM，研究發(fā)現(xiàn)其具有與RvD1 類似的抗膿毒癥損傷等作用［83］。目前關(guān)于SPM 的相關(guān)研究多為基礎(chǔ)研究，后續(xù)值得在動(dòng)物及人群中繼續(xù)探索。

5.4 通過(guò)激活G蛋白偶聯(lián)受體120作用發(fā)揮保護(hù)性作用

G 蛋白偶聯(lián)受體120（G protein-coupled receptor 120，GPR120）是一種長(zhǎng)鏈脂肪酸受體，作為n-3 PUFAs 的受體/傳感器，具有調(diào)節(jié)脂肪酸的抗炎、胰島素增敏等作用［84-85］。例如，F(xiàn)an 等［86］發(fā)現(xiàn)DHA 和AA 通過(guò)GPR120與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3相互作用，減輕脂多糖誘導(dǎo)的肝巨噬細(xì)胞（庫(kù)普弗細(xì)胞）損傷；Chen等［87］發(fā)現(xiàn)DHA 通過(guò)GPR120/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路，減輕四氯化碳引起的肝臟氧化損傷。

6 結(jié)語(yǔ)

多不飽和脂肪酸是重要的營(yíng)養(yǎng)素，孕期DHA 不足或缺乏可能與子癇、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量及母親產(chǎn)后抑郁發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)，并可影響子代神經(jīng)發(fā)育、遠(yuǎn)期心血管健康以及增加過(guò)敏性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。相反，母親孕期LA、AA 攝入量過(guò)多可能與子代患濕疹、哮喘、過(guò)敏性鼻炎的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，有必要建立孕婦及新生兒臍帶血PUFAs 的正常參考值范圍，以期早期發(fā)現(xiàn)母嬰營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題，合理指導(dǎo)和干預(yù)。