炙馬錢子對(duì)自身免疫性重癥肌無力模型大鼠免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究

鄒 瑩裘 濤楊 峰

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床心理科 杭州 310005 2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 3浙江中醫(yī)藥大學(xué)

炙馬錢子對(duì)自身免疫性重癥肌無力模型大鼠免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究

鄒 瑩1裘 濤2楊 峰3

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床心理科 杭州 310005 2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 3浙江中醫(yī)藥大學(xué)

目的 探討炙馬錢子對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力（EAMG）模型大鼠的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。方法 采用鼠源乙酰膽堿受體α亞基97-116肽段方法免疫Lewis大鼠建立EAMG模型，觀察實(shí)驗(yàn)大鼠的臨床表現(xiàn)，并將建模成功的EAMG大鼠隨機(jī)分為模型組、強(qiáng)的松組及炙馬錢子低、中、高劑量組，每組8只。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)各組大鼠血清乙酰膽堿受體抗體（AChRab）和白介素6（IL-6）含量比較各組之間差異。結(jié)果 模型組大鼠血清AChRab和IL-6含量較正常組顯著升高（P均＜0.01）。炙馬錢子高劑量組AChRab含量較中、低劑量組下降更顯著（P均＜0.01），與強(qiáng)的松組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；炙馬錢子中、高劑量組IL-6含量均低于強(qiáng)的松組（P均＜0.01）；炙馬錢子中、高劑量組間IL-6含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 炙馬錢子能降低EAMG模型大鼠血清AChRab和IL-6含量，抑制T、B細(xì)胞活化，減輕對(duì)突觸后膜AchR的損害，緩解EAMG病情，一定劑量范圍內(nèi)的炙馬錢子在免疫調(diào)節(jié)方面表現(xiàn)優(yōu)于強(qiáng)的松。

大鼠；自身免疫性重癥肌無力；乙酰膽堿受體抗體；白細(xì)胞介素6；炙馬錢子；強(qiáng)的松

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病，主要是由血清中乙酰膽堿受體抗體（AChRab）增高和在突觸后膜上的沉積導(dǎo)致有效AChR數(shù)目減少而引起的受累肌群無力的癥狀。目前西醫(yī)主要有長期的膽堿酯酶抑制劑、激素及免疫抑制劑治療，靜脈注射丙種球蛋白、血漿置換、胸腺切除等療法。中醫(yī)則主要以“精不足，則補(bǔ)之以味，而形不足，則溫之以氣”為治法進(jìn)行藥物配伍。浙江省中醫(yī)院將炙馬錢子作為院內(nèi)制劑用于治療重癥肌無力已有三十余年，取得較好的臨床療效，未見明顯不良反應(yīng)。從國內(nèi)已有的少數(shù)報(bào)道來看，馬錢子治療MG有初步療效。本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)炙馬錢子治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力（EAMG）大鼠的觀察，初步揭示其治療MG的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，報(bào)道如下。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 動(dòng) 物 雌性8周齡的Lewis大鼠50只，浙江中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK（滬）2012-0002，體質(zhì)量208～256g。SPF級(jí)條件下飼養(yǎng)于浙江中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，滅菌水及飼料供動(dòng)物自由攝入。

1.2 主要藥物 炙馬錢子膠囊（生產(chǎn)批號(hào)130320，浙江省中醫(yī)院，批準(zhǔn)文號(hào)：浙藥制字Z20100263），200mg/粒；新斯的明注射液（生產(chǎn)批號(hào)11071，上海信誼金朱有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H31022770），1mg/支；阿托品注射液（生產(chǎn)批號(hào)20120622，浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H33020456），0.5mg/支；強(qiáng)的松片（生產(chǎn)批號(hào)120807，浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H33021207），5mg/片，實(shí)驗(yàn)時(shí)用0.2%的梭甲基纖維素鈉將其配制成所需濃度的混懸液。

1.3 主要試劑 鼠源性乙酰膽堿受體-a亞基97-116肽段序列（the rat sequence 97-116 of the AChR a subunit，R97-116）、完全福氏佐劑（CFA）、磷酸緩沖液（PBS），大鼠IL-6（貨號(hào)CK-E30646R）、AChRab（貨號(hào)CK-E30324R）ELISA檢測(cè)試劑盒。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 EAMG動(dòng)物模型建立 參考許文華等[1]的R97-116復(fù)制EAMG實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。將R97-116、CFA、PBS三者按1:1.5:1.5的比例充分混勻制成免疫乳劑；首次免疫：取乳劑200μL（含R97-116:100μg）于造模鼠足墊、腹部、背部多點(diǎn)皮下注射，正常對(duì)照組皮下注射等量PBS；首次免疫后第30天及第45天，取乳劑200μL（含R97-116:50μg）強(qiáng)化接種，A組注射等量PBS。

2.2 EAMG動(dòng)物模型評(píng)估

2.2.1 臨床評(píng)估 通過測(cè)量體質(zhì)量和肌力來評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重性。①實(shí)驗(yàn)前及接種后每周2次稱重，末次免疫2周后觀察其攝食、姿勢(shì)及活動(dòng)情況；②測(cè)量肌力（即讓鼠重復(fù)抓握籠頂30s再測(cè)量）采用Lennon等[2]的分級(jí)法予以臨床評(píng)分，肌力具體分級(jí)為：0級(jí)，無肯定的肌無力表現(xiàn)；1級(jí)，撕咬無力，四肢力量差，在光滑地面上前肢打滑，活動(dòng)減少且容易疲勞；2級(jí)，明顯無力，在抓握前就出現(xiàn)震顫、低頭、隆背，抓握力弱；3級(jí)，在抓握前即有嚴(yán)重的肌無力表現(xiàn)，無力抓握，頻死狀態(tài)；4級(jí)，死亡。癥狀居中間者分別評(píng)分為0.5、1.5、2.5和3.5級(jí)。

2.2.2 新斯的明試驗(yàn) 用腹腔注射法給予新斯的明（37.5μg/kg）和硫酸阿托品（15μg/kg），12min后大鼠肌無力癥狀可緩解，持續(xù)2～12h。

2.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及處理 從50只大鼠中隨機(jī)取8只作為正常組，其余42只進(jìn)行EAMG造模。在R97-116免疫大鼠的第2周末，對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行模型評(píng)估，確定建模成功40只。然后，將這40只EAMG成模大鼠隨機(jī)分為模型組、陽性藥物組（強(qiáng)的松組）、炙馬錢子低、中、高劑量組，每組8只。炙馬錢子低、中、高劑量組分別以75、150、225mg/（kg·d）的劑量（分別按照50kg成人每日用藥為0.6g、1.2g和1.8g劑量換算）灌胃治療，每天1次；陽性藥物對(duì)照組以強(qiáng)的松4mg/（kg·d）的劑量（按照50kg成人每日用藥30mg劑量換算）灌胃治療，每天1次；正常組、模型組稱重后給予藥液等量的蒸餾水灌胃，共治療28天。實(shí)驗(yàn)過程中炙馬錢子高劑量組于灌胃后次日死亡2只大鼠，故最后確定送檢標(biāo)本為5只，其余各組均6只。

2.4 檢測(cè)指標(biāo)及方法 各組治療28天后，禁食12h；采用眼球取血法取靜脈血1.5mL，靜置30min后，經(jīng)3000rpm，離心10min，取上層血清，放置-20℃冷凍保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法分別檢測(cè)體液免疫指標(biāo)乙酰膽堿受體抗體（AChRab）及細(xì)胞免疫指標(biāo)白細(xì)胞介素6（IL-6）。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示；對(duì)于總體分布不明的小樣本資料，各組間結(jié)果的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布且方差齊性的則采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 一般狀況觀察 正常對(duì)照組8只大鼠均未出現(xiàn)肌無力癥狀；其余大鼠在接受R97-116免疫后的第1周均出現(xiàn)了短暫性的肌無力癥狀，且未經(jīng)治療可自行緩解；第二次免疫后，部分大鼠出現(xiàn)進(jìn)食減少，精神萎靡，活動(dòng)減少等表現(xiàn)，但是肌無力表現(xiàn)不典型；追加免疫后，多數(shù)實(shí)驗(yàn)大鼠表現(xiàn)叫聲低弱，對(duì)環(huán)境刺激反應(yīng)遲鈍，少動(dòng)，毛發(fā)干枯，嘶咬無力且易疲勞，蜷縮拱背，四肢的肌無力癥狀比較典型，但無呼吸困難，脫水等危重表現(xiàn)。采用新斯的明試驗(yàn)及Lennon評(píng)分法對(duì)末次免疫2周后的大鼠進(jìn)行評(píng)估，新斯的明試驗(yàn)陽性率95.24%（42只大鼠中有40只試驗(yàn)陽性），Lennon臨床評(píng)分0.5～2級(jí)，以評(píng)分1級(jí)及以上為肌無力陽性，陽性率83.33%（其中1級(jí)大鼠26只，2級(jí)大鼠9只）。因此，最后確定EAMG建模成功的大鼠共40只。

3.2 各組大鼠血清AChRab含量比較 模型組大鼠血清AChRab含量明顯升高，與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；藥物干預(yù)后，各組AChRab含量均有下降，其中強(qiáng)的松組和炙馬錢子高劑量組比模型組顯著降低（P＜0.01），炙馬錢子低劑量組AChRab含量顯著高于強(qiáng)的松組（P＜0.05），炙馬錢子高劑量組AChRab含量明顯低于中、低劑量組（P均＜0.01），雖略低于強(qiáng)的松組，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組大鼠血清AChRab含量比較（±s）

表1 各組大鼠血清AChRab含量比較（±s）

注：與模型組比較，△P＜0.01；與強(qiáng)的松組比較，*P＜0.05；與高劑量組比較，▲P＜0.01

n/只組別正常組模型組強(qiáng)的松組炙馬錢子低劑量組炙馬錢子中劑量組炙馬錢子高劑量組666665 AChRab/（pmol/mL）106.757±11.874△212.082±22.987 126.860±7.040△184.903±16.384*▲148.378±9.689▲124.566±9.138△

3.3 各組大鼠血清IL-6含量比較 模型組大鼠血清IL-6含量顯著升高，與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；藥物干預(yù)后，各組IL-6含量均較模型組顯著降低（P＜0.01）；炙馬錢子中、高劑量組IL-6含量均低于強(qiáng)的松組（P均＜0.01）；炙馬錢子中、高劑量組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 各組大鼠血清IL-6含量比較（±s）

表2 各組大鼠血清IL-6含量比較（±s）

注：與模型組比較，△P＜0.01；與強(qiáng)的松組比較，*P＜0.01

組別正常組模型組強(qiáng)的松組炙馬錢子低劑量組炙馬錢子中劑量組炙馬錢子高劑量組n/只666665 IL-6/（pg/mL）47.645±10.215△111.815±7.149 99.268±5.956△94.992±6.029△82.548±4.888△* 75.976±6.016△*

4 討論

MG確切的發(fā)病機(jī)制至今仍不完全明確。研究表明，它可能是一種由多基因調(diào)控、多種機(jī)制參與的復(fù)雜性疾病[3]。

藥理研究證實(shí)，馬錢子的主要成分士的寧能選擇性地提高脊髓興奮功能，治療劑量能使脊髓反射的應(yīng)激性提高，反射時(shí)間縮短。神經(jīng)沖動(dòng)容易傳導(dǎo)，骨骼肌的緊張度增加，從而使肌無力狀態(tài)得到改善[4]。

MG發(fā)生的關(guān)鍵在于機(jī)體針對(duì)AChR發(fā)生的免疫應(yīng)答異常。因此，AChRab是引起MG的重要因素之一，也是本實(shí)驗(yàn)造模的主要理論依據(jù)。AChR多存在于神經(jīng)肌肉接頭的突觸后膜、部分前膜、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞突觸表面等處，AChRab與AChR結(jié)合后使得AChR降解加快，導(dǎo)致突觸后膜AChR數(shù)量減少，影響神經(jīng)肌肉接頭功能。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，AChRab可能通過三種機(jī)制影響神經(jīng)肌肉的連接功能：①與AChR結(jié)合觸發(fā)補(bǔ)體瀑布鏈，進(jìn)而形成膜攻擊復(fù)合體（MAC），引起神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）處突觸后膜的局部破壞；②在NMJ突觸后膜與AChR分子產(chǎn)生交叉聯(lián)合導(dǎo)致AChR分子的細(xì)胞內(nèi)吞和降解作用；③與AChR上的ACh位點(diǎn)結(jié)合，阻斷NMJ突觸后膜AChR與ACh的正常聯(lián)合。本實(shí)驗(yàn)中模型組大鼠血清AChRab含量明顯高于正常組（P＜0.01）。藥物干預(yù)后，各組AChRab含量均有下降，提示炙馬錢子和強(qiáng)的松都通過降低AChRab含量改善MG病情。強(qiáng)的松組和炙馬錢子高劑量組大鼠血清AChRab含量無明顯差異（P＞0.05），說明炙馬錢子降低AChRab含量效果與強(qiáng)的松相當(dāng)。

IL-6是B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞的關(guān)鍵因子，由Th2等多種細(xì)胞分泌，其受體廣泛表達(dá)于多種組織細(xì)胞，作為參與免疫應(yīng)答的重要炎癥介質(zhì)，在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮多種效應(yīng)[7]。動(dòng)物研究已證實(shí)[8]，IL-6一方面可加強(qiáng)MHCⅡ表達(dá)，作用于活化后期的B細(xì)胞，激活I(lǐng)g重鏈啟動(dòng)子大量合成分泌型Ig mRNA，從而增加抗體Ig（IgM、IgG、IgA）的分泌；另一方面可誘導(dǎo)T細(xì)胞活化、增殖和分化，促進(jìn)T細(xì)胞IL-2產(chǎn)生及表達(dá)IL-2R等過程，在體液免疫和細(xì)胞免疫中發(fā)揮著重要作用。研究[9]表明，MG患者血清IL-6水平顯著高于對(duì)照組，且MG癥狀改善者其血清IL-6水平也明顯下降。說明IL-6在MG發(fā)病中起促進(jìn)作用[10]。本實(shí)驗(yàn)中，EAMG模型鼠血清IL-6含量相比正常組顯著升高（P＜0.01），這與大多數(shù)文獻(xiàn)結(jié)果一致。這可能是MG患者體內(nèi)AChR自身抗原刺激了機(jī)體免疫系統(tǒng)，使表達(dá)和分泌IL-6的AChR特異性T細(xì)胞被激活，分泌大量IL-6，并誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量的AChRab，導(dǎo)致MG發(fā)病。因此，IL-6通過促進(jìn)AChRab的產(chǎn)生而對(duì)MG的發(fā)生、發(fā)展起著非常重要的作用。經(jīng)藥物治療后各組IL-6含量出現(xiàn)不同程度的下降，說明炙馬錢子和強(qiáng)的松對(duì)降低EAMG大鼠血清IL-6含量都有明確療效，而且炙馬錢子中、高劑量組比強(qiáng)的松組含量更低（P＜0.01）。

MG屬于中醫(yī)“痿證”范疇，該病病因復(fù)雜，多由先天稟賦不足，后天供養(yǎng)失調(diào)等因素導(dǎo)致肝脾腎功能失調(diào)而形成。病機(jī)方面，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾主四肢肌肉，脾虛則脾胃受納、腐熟、運(yùn)化輸布水谷精微的能力不足，氣血津液生化乏源，無以濡養(yǎng)五臟六腑，肌肉筋脈失養(yǎng)，出現(xiàn)提瞼無力，四肢痿軟。肝藏血，開竅于目，主筋，為罷極之本；腎藏精，主骨，為作強(qiáng)之官。若肝血虧虛，血不養(yǎng)筋，罷極無本，則宗筋弛縱不能耐勞；肝血不足，精明失養(yǎng)，故見復(fù)視、斜視。另外乙癸同源，肝腎為病，常相互影響，肝血不足，可致腎精虧損；腎虛精虧，水不涵木，非惟肝腎俱虧，亦且生風(fēng)動(dòng)血，氣機(jī)乖亂，聚津生痰，肝風(fēng)挾痰阻滯經(jīng)絡(luò)，筋脈肌肉失養(yǎng)亦致馳緩痿廢。

馬錢子味苦性寒，雖毒性強(qiáng)烈，但長于開通經(jīng)絡(luò)，通達(dá)關(guān)節(jié)，若炮制得宜，用量恰當(dāng)，對(duì)MG有起痿振頹之效。其機(jī)制可能與士的寧能選擇性提高脊髓興奮功能，治療劑量能使脊髓反射的應(yīng)激性提高，縮短反射時(shí)間，神經(jīng)沖動(dòng)容易傳導(dǎo)，骨骼肌緊張度增加，從而改善肌無力狀態(tài)有關(guān)。但馬錢子的治療量與中毒量非常接近，雖經(jīng)過浸泡、油炒、晾干、打粉、消毒等制備過程以降低毒性[11]，但超過一定劑量仍可中毒。本實(shí)驗(yàn)中炙馬錢子高劑量組大鼠死亡2只，可能就與藥物濃度過高有關(guān)。因此，采用炙馬錢子治療MG時(shí)，劑量判定非常重要，一定范圍內(nèi)的高劑量藥物，能夠增強(qiáng)療效；反之，毒副作用也相應(yīng)增加[12]。

綜上所述，炙馬錢子能一定程度地降低EAMG大鼠血清AChRab和IL-6含量，抑制T、B細(xì)胞活化，從而減輕對(duì)突觸后膜AchR的損害，緩解EAMG病情，其作用與強(qiáng)的松相似，可能通過抑制免疫活化而達(dá)到治療效果，并且一定劑量范圍內(nèi)的炙馬錢子免疫調(diào)節(jié)作用更優(yōu)于強(qiáng)的松。

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The Immune Regulation Mechanism of Nux Vomica on Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis Rats

ZOU Ying1,QIU Tao2,YANG Feng3. 1.Department of Clinical Psychology,the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou（310005）,China;2.Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University;3.Zhejiang Chinese Medical University

Objective To investigate the immune regulation mechanism of nux vomica on experimental autoimmune myasthenia gravis（EAMG）rats.Methods Lewis rats were immunized with torpedo-derived 97-116 peptide of the AchRα-subunit in CFA.After the second immunization,the rats'weights and symptoms were observed to judge the success of the EAMG model.Rats with EAMG were divided into model group,prednisone group,nux vomica groups（low-,medium-,and high-dosage）,8 rats in each group,and were given the corresponding treatment,respectively.The levels of AchRab and IL-6 were determined by using enzyme linked immunosorbent assay（ELISA）.Results The level of AChRab and IL-6 were increased in model group（all P＜0.01）.The level of AChRab in high-dose nux vomica group was lower than that in medium-and low-dosage nux vomica groups（P＜0.01）,but was not different with that in prednisone group（P＞0.05）.The level of IL-6 in medium-and highdosage nux vomica groups was significantly lower than that in prednisone group（all P＜0.01）,but there was no significant difference between high-and medium-dosage nux vomica groups（P＞0.05）.Conclusion Nux vomica can reduce the level of AChRab and IL-6 in EAMG model,inhibit the activation of T cells and B cells,so that it can reduce the damage of postsynaptic membrane AchR,and alleviate the development of EAMG.The effect of nux vomica is better than prednisone in improving immune adjustment in a certain dosage range.

rats；autoimmune myasthenia gravis；AChRab；IL-6；nux vomica；prednisone

2014-06-04

修回日期：2014-07-11

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2011ZA033）；浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2012ZB050）

裘濤，E-mail：qiutao2002002@163.com