應用COX比例風險模型對周圍型非小細胞肺癌術(shù)后切緣癌影響因素的分析

楊 俊 徐旭東 杭州市紅十字會醫(yī)院胸外科 杭州 310003

應用COX比例風險模型對周圍型非小細胞肺癌術(shù)后切緣癌影響因素的分析

楊 俊 徐旭東 杭州市紅十字會醫(yī)院胸外科 杭州 310003

非小細胞肺癌；周圍型；切緣癌；危險因素；COX比例風險模型

流行病學資料顯示，肺癌的發(fā)病率一直保持高位狀態(tài)，其中周圍型非小細胞肺癌（peripheral non small cell lung cancer，PNSCLC）發(fā)病率呈現(xiàn)逐步增加趨勢[1]。既往臨床對于PNSCLC患者大多予以外科手術(shù)治療，近年來隨著手術(shù)技術(shù)水平的提高，PNSCLC的手術(shù)指征進一步擴大，相當部分的PNSCLC均接受手術(shù)治療[2]。早期肺癌切除術(shù)的基本原則是在完全切除癌腫病灶的前提下，盡量保留具有呼吸功能的正常肺組織[3]。目前面臨的常見問題是術(shù)后切緣部位癌殘留的發(fā)生率較高[1]。筆者收集本院68例PNSCLC患者的隨訪資料，通過計算機COX比例風險模型對影響PNSCLC患者術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生率的主要因素進行了統(tǒng)計分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月—2013年5月期間在我院就診的接受肺癌切除術(shù)的PNSCLC患者68例，按術(shù)后是否存在切緣癌殘留分為殘留組38例，男27例，女11例，年齡44～63歲，平均（50.6±7.1）歲；無殘留組30例，男23例，女7例，年齡47～66歲，平均（52.3±7.8）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 入選、排除標準 入選標準：①符合按照世界衛(wèi)生組織1999年的病理分類標準；②簽訂知情同意書；③臨床資料齊全，能定期進行隨訪。排除標準：①未進行手術(shù)治療而接受化療治療的PNSCLC患者；②術(shù)后并發(fā)膿胸及氣管胸膜瘺等并發(fā)癥者；③臨床資料不全或不能定期進行隨訪者。

1.3 研究方法 選擇對術(shù)后切緣癌殘留可能產(chǎn)生影響的8個特征性因素，分別為性別、年齡、吸煙史、手術(shù)術(shù)式、病理組織類型、病理分期、分化程度、術(shù)后治療。應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，將8個影響因子有關資料進行編碼，將全部資料輸入計算機，以術(shù)后出院至末次隨訪所獲得的截尾時間為準。比較兩組8個因素的差異。

1.4 統(tǒng)計學方法 計量單位采用獨立樣本t檢驗和單因素分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，提取有顯著意義的因素應用COX比例風險模型多因素分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪率 全組68例，隨訪時間均超過1年。術(shù)后1年隨訪率為92.65%（63/68），失訪病例按1年內(nèi)死亡計算。1年生存率為89.71%（61/68）。

2.2 各影響因子編碼 對術(shù)后切緣癌殘留可能產(chǎn)生影響的8個特征性因素進行編碼，將全部資料輸入計算機，見表1。

表1 影響PNSCLC患者術(shù)后切緣癌殘留的因子

2.3 影響術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生的單因素分析 兩組性別比、年齡、吸煙史、手術(shù)術(shù)式以及術(shù)后治療措施比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而兩組病理組織類型、病理分期及分化程度比較，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表2。

2.4 影響術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生的COX模型多因素分析 應用COX模型多因素分析顯示，PNSCLC患者的病理組織類型及分化程度是術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生的危險因素（P＜0.05），而性別、年齡、吸煙史、手術(shù)術(shù)式、病理分期及術(shù)后治療不是術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生的危險因素（P＞0.05），見表3。

3 討論

既往早中期PASCLC治療方法是以外科手術(shù)為主，而晚期的PASCLC患者治療措施是放化療等綜合措施[1]。近年來隨著手術(shù)指證和范圍的不斷擴大，部分局部晚期的PASCLC治療方法也開始采用以外科手術(shù)治療為主，術(shù)后再輔以放化療[4]。但是不論手術(shù)指證和范圍變化，PASCLC患者手術(shù)原則依舊是完整地切除癌腫組織，最大限度地保留正常肺組織[3-5]。在胸外科臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，肺癌術(shù)后切緣癌殘留對PASCLC患者預后及生存率具有較大影響，據(jù)國內(nèi)外文獻報道，發(fā)生術(shù)后切緣癌殘留的PASCLC患者預后都不佳，且發(fā)生率也較高，統(tǒng)計顯示在2.4%～32%左右[6]。因此，充分了解與PASCLC患者術(shù)后切緣癌殘留有相關性的危險因素，臨床早期識別、及早干預，能有效降低術(shù)后切緣癌殘留的發(fā)生，改善患者的預后。目前已報道的與術(shù)后切緣癌殘留有相關性的危險因素有很多，包括性別、年齡、吸煙史、手術(shù)術(shù)式、病理組織類型、病理分期、分化程度、術(shù)后治療等，這些影響因素與術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生率的具體關系尚未研究充分，有的甚至存在矛盾的結(jié)論[7-8]。

表3 影響術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生因子的COX模型多因素分析

本研究顯示，影響術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生的單因素有：病理組織類型、病理分期以及分化程度等，而性別比、年齡、吸煙史、手術(shù)術(shù)式以及術(shù)后治療措施對術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生無明顯影響。這與既往國內(nèi)外學者研究結(jié)果一致。COX模型多因素分析證實PNSCLC病理組織類型及分化程度是PNSCLC患者術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生的危險因素。

對病理組織類型與術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生的關系認識，目前研究公認鱗癌的預后明顯好于腺癌[9]。本研究也顯示，PNSCLC患者術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生率較高。推測這與各種組織類型肺癌細胞的生物學特征有關，而腺癌的倍增時間較短及侵襲性較強，會導致其術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生率也顯著增加[10]。另一個影響術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生的主要因素是腫瘤的TNM分期。本研究顯示I期發(fā)生率最低，Ⅱ期次之，Ⅲ期最高，三者之間均存在顯著差異（P＜0.05），這與大多數(shù)的臨床研究相符，可能與TNM分期越差肺癌細胞侵襲性越強有關[11]。

采用COX比例風險模型進行多因素分析，可以有效處理結(jié)尾數(shù)據(jù)和控制混雜因素，并且能定量分析所要觀察因素的作用強度和方向。這是單因素分析以及其他多因素分析方法難以解決的，因而其結(jié)論更符合實際客觀情況，為判斷預后以及干預術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生提供了可靠的循證依據(jù)。本研究中值得注意的是分化程度以及術(shù)后治療措施對術(shù)后切緣癌殘留發(fā)生無明顯影響，這與已有報道不一致，提示仍需要收集大樣本數(shù)據(jù)進行進一步觀察和分析。

［1］Hellmann MD，Chaft JE，William WN Jr，et al.Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable nonsmall-cell lung cancers:proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint［J］.Lancet Oncol，2014，15（1）：e42-50.

［2］高珂，劉早陽，吳劍，等.單向式全胸腔鏡肺葉切除術(shù)治療早期非小細胞肺癌的臨床療效分析［J］.中國胸心血管外科臨床雜志，2011，18（3）：231-235.

［3］Akiba T，Marushima H，Harada J，et al.Anomalous pulmonary vein detected using three-dimensional computed tomography in a patient with lung cancer undergoing thoracoseopic lobectomy［J］.Gen Thorac Cardiovasc Surg，2008，56（8）：413-416.

［4］Panagopoulos ND，Apostolakis E.Low incidence of bronchopleural fostula after pneumonectomy for lung cancer［J］.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2009，9（4）：571-575.

［5］Owen RM，F(xiàn)orce SD，Gal AA，et al.Routine intraoperative frozen section analysis of bronchial margins is of limited utility in lung cancer resection［J］.Ann Thorac Surg，2013，95（6）：1859-1865.

［6］翟更新，王曉靜，孟憲春，等.非小細胞肺癌術(shù)后切緣癌殘留的相關因素分析［J］.浙江臨床醫(yī)學雜志，2014，16（4）：540-541.

［7］Koike T,Koike T,Yoshiya K,et al.Risk factor analysis of locoregional recurrence after sublobar resection in patients with clinical stage IA non-small cell lung cancer［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2013，146（2）：372-378.

［8］Jichen QV，Chen G，Jiang G，et al.Risk factor comparison and clinical analysis of early and late bronchopleural fostula after non-small cell lung cancer surgery［J］.Ann Thoral Surg，2009，88（5）：1589-1593.

［9］Zhang P，Yorke E，Hu YC，et al.Predictive treatment management：incorporating a predictive tumor response model into robust prospective treatment planning for non-small cell lung cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，88（2）：446-452.

［10］Kelsey CR，Higgins KA，Peterson BL，et al.Local recurrence after surgery for non-small cell lung cancer：a recursive partitioning analysis of multi-institutional data［J］. J Thorac Cardiovasc Surg，2013，146（4）：768-773.

［11］Pinder-Schenck M，Bepler G.Neoadjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer［J］.Minerva Chir，2009，64（6）：611-628.

修回日期：2014-10-23

2014-10-09