對頭孢菌素類抗生素皮膚敏感試驗(yàn)臨床意義的探討

丁天然　張永信

摘 要 頭孢菌素類抗生素是一類療效和安全性好、臨床應(yīng)用廣泛的抗菌藥物，但由于可能引發(fā)過敏反應(yīng)，故有學(xué)者認(rèn)為須在注射給藥前進(jìn)行皮膚敏感試驗(yàn)（以下簡稱為“皮試”）。但對頭孢菌素類抗生素是否必須進(jìn)行皮試、如何進(jìn)行皮試和皮試的臨床意義等問題，目前國內(nèi)、外均還無定論。本文介紹頭孢菌素類抗生素導(dǎo)致過敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制，歸納國外對臨床使用頭孢菌素類抗生素前進(jìn)行皮試的必要性的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)雖觀點(diǎn)不一，但認(rèn)為進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試意義不大的依據(jù)較強(qiáng)。

關(guān)鍵詞 頭孢菌素類抗生素 皮膚敏感試驗(yàn) 抗菌藥物

中圖分類號：R978.11； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）07-0009-04

A review of skin test necessity required for cephalosporins

DING Tianran1*， ZHANG Yongxin2**

（1. Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China；

2. Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract Cephalosporins， one of the most effective antibacterial agents with a wide clinical application， a significant therapeutic effect and a high safety， is often abandoned by doctors due to concerns for allergy. Diagnostic skin tests are designed to screen patients with possibility of potential allergy. However， no conclusion has been demonstrated on their necessity. Therefore， researches and clinical experiences abroad are summarized in this article， in which more evidences showed that diagnostic skin tests for cephalosporins were not meaningful.

Key words cephalosporins； diagnostic skin tests； antibacterial agents

目前，臨床上對使用頭孢菌素類抗生素前是否必須進(jìn)行皮膚敏感試驗(yàn)（以下簡稱為“皮試”）尚有極大爭議。國外觀點(diǎn)并不一致，有的認(rèn)為對具有發(fā)生過青霉素所致過敏性休克病史的患者應(yīng)禁用頭孢菌素類抗生素，但對有輕微過敏史的患者可以給予頭孢菌素類抗生素；也有人認(rèn)為因有頭孢菌素類抗生素導(dǎo)致過敏性休克、甚至死亡的報(bào)道，使用頭孢菌素類抗生素前必須進(jìn)行皮試。國內(nèi)觀點(diǎn)則十分模糊，《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2010年版）》中指明必須做皮試的藥物中不包含頭孢菌素類抗生素，而《中國國家處方集（2010年版）》卻建議是否進(jìn)行皮試應(yīng)依藥品說明書決定。國內(nèi)機(jī)構(gòu)的這些建議具有一定的法律意義，然而都沒有給出論點(diǎn)的具體依據(jù)。筆者在一些頭孢菌素類抗生素的藥品說明書上也未見皮試的具體方法及判斷結(jié)果為陽性的標(biāo)準(zhǔn)，查不到頭孢菌素類抗生素皮試指南。為此，本文簡要?dú)w納國外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，以更多地了解使用頭孢菌素類抗生素前究竟是否真有必要進(jìn)行皮試的問題。

1 頭孢菌素類抗生素致敏機(jī)制

頭孢菌素類抗生素和青霉素的致敏機(jī)制不同，故發(fā)生交叉過敏反應(yīng)的比例較低。

1.1 頭孢菌素類抗生素的致敏機(jī)制

青霉素所致過敏反應(yīng)主要由青霉素降解產(chǎn)物青霉烯酸、青霉噻唑酸以及青霉噻唑酸聚合物引起。這些物質(zhì)作為半抗原進(jìn)入人體后會與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成全抗原，其中最主要的是形成青霉噻唑蛋白，它是引起大多數(shù)青霉素所致過敏反應(yīng)的主要原因。

頭孢菌素類抗生素以7-氨基頭孢烷酸為母核，含有R1和R2兩個側(cè)鏈，堿性水解或胺解后的最終產(chǎn)物都是以側(cè)鏈R1為主的衍生物，故可認(rèn)為R1的結(jié)構(gòu)對頭孢菌素類抗生素所致過敏反應(yīng)的專屬性起著重要作用，而母核和側(cè)鏈R2則不起任何作用[1]。Thong[2]、Veyrac等[3]和Pipet等[4]的研究也表明，側(cè)鏈R1可引起免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介導(dǎo)的過敏反應(yīng)（I型超敏反應(yīng)），是頭孢菌素類抗生素導(dǎo)致過敏反應(yīng)的主要原因。

1.2 頭孢菌素類抗生素與青霉素間的交叉過敏反應(yīng)

早期研究顯示，IgE介導(dǎo)的頭孢菌素類抗生素與青霉素間的交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率為5% ～ 10%。頭孢菌素類抗生素常作為對青霉素過敏患者的替代治療方案，其致敏發(fā)生率較低，甚至有研究認(rèn)為頭孢菌素類抗生素可不進(jìn)行皮試而直接使用[2]。由于側(cè)鏈R1是頭孢菌素類抗生素導(dǎo)致過敏反應(yīng)的主要原因，所以對頭孢菌素類抗生素過敏患者可安全使用青霉素；反之，對青霉素過敏患者通常能夠耐受大多數(shù)的第三代和第四代頭孢菌素類抗生素[2]。Schultz[5]的研究也表明，青霉素與笫二代和第三代頭孢菌素類抗生素間的交叉過敏反應(yīng)較少，甚至少于青霉素與其他類別抗生素的交叉過敏反應(yīng)。

2 各國關(guān)于頭孢菌素類抗生素皮試的規(guī)定

不少國家未明確規(guī)定是否要進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試，官方也未提供皮試方法。在一個國家之內(nèi)，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)在決定是否進(jìn)行皮試和皮試方法上也不一致。

1999年美國過敏、哮喘和免疫學(xué)學(xué)會（American Academy of Allergy， Asthma & Immunology， AAAAI）未推薦進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試，而英國過敏和臨床免疫學(xué)學(xué)會（The British Society for Allergy & Clinical Immunology， BSACI）以及歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)學(xué)會（European Academy of Allergology and Clinical Immunology， EAACI）均推薦須進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試[2]。

在西班牙，進(jìn)行青霉素皮試的常用試劑包括青霉噻唑酰多聚賴氨酸、青霉素G與芐基青霉噻唑鹽混合物和青霉素G。皮試時，青霉噻唑酰多聚賴氨酸的濃度為5×10–5 mol/L，青霉素G與芐基青霉噻唑鹽混合物的濃度為1×10–2 mol/L，青霉素G的濃度為10 000 IU/ml，阿莫西林和其他氨基青霉烷酸（包括氨芐西林、阿莫西林和巴氨西林）的濃度為25 mg/ml。頭孢菌素類抗生素皮試時用生理鹽水配置成濃度為2.5 mg/ml的溶液，點(diǎn)刺試驗(yàn)的濃度為25 mg/ml。其他β-內(nèi)酰胺類抗生素皮試時用生理鹽水配制成濃度為25 mg/ml的溶液，點(diǎn)刺試驗(yàn)的濃度為250 mg/ml[6]。

在韓國，多數(shù)醫(yī)院進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試[7]，但皮試方法不一致，對結(jié)果的解釋也不相同。Lee等[8]調(diào)查了韓國12家醫(yī)院的抗生素皮試情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各院進(jìn)行皮試的藥品種類不同，其中11家醫(yī)院進(jìn)行常規(guī)頭孢菌素類抗生素皮試；皮試劑量也不同，從低至0.02 ml到高至0.3 ml；判定皮試結(jié)果陽性的標(biāo)準(zhǔn)亦各不相同，有的以水皰為標(biāo)準(zhǔn)，有的以紅斑為標(biāo)準(zhǔn)，有的以兩者并存為標(biāo)準(zhǔn)?？傊酱雠_標(biāo)準(zhǔn)化的皮試規(guī)范。

在日本，制藥企業(yè)會為其生產(chǎn)的所有抗菌藥物都提供皮試試劑盒并附皮試結(jié)果解釋，但各公司提供的皮試方法各不相同。有人在廣島大學(xué)醫(yī)院查閱了5種青霉素類、13種頭孢菌素類和4種碳青霉烯類抗生素的說明書，發(fā)現(xiàn)皮試溶液配制有5種標(biāo)準(zhǔn)、陽性反應(yīng)確定有4種標(biāo)準(zhǔn)、接種時間和觀察時間有3種標(biāo)準(zhǔn)，提示為更有效、安全地使用抗生素，皮試需要規(guī)范化。

英國的Richter等[9]發(fā)起了一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)查，請117名BSACI會員評估當(dāng)前英國β-內(nèi)酰胺類抗生素皮試的操作方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)英國醫(yī)療機(jī)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類抗生素皮試方法各不相同，且與歐洲藥物過敏學(xué)會/EAACI的規(guī)定也不盡相同，原因可能是醫(yī)療資源缺乏。調(diào)查者認(rèn)為，需要提高相關(guān)教育水平，制定全國性的皮試指南。

歐洲尚未對皮試液的濃度形成共識，故不常進(jìn)行皮試。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)在歐洲常用于輔助診斷對阿莫西林或頭孢曲嗪的非速發(fā)型過敏反應(yīng)[2]。

美國的Li[10]在2010年2月召開的AAAAI大會上公布的一項(xiàng)研究表明，術(shù)前皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)可提高頭孢菌素類抗生素用于術(shù)前預(yù)防的使用頻率。對點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果呈陰性、但有青霉素過敏史的患者，98.8%的患者能夠耐受頭孢菌素類抗生素術(shù)前預(yù)防用藥，而唯一1例不良事件是1例患者在整形手術(shù)后感覺關(guān)節(jié)和肌肉疼痛（1/80， 1.25%）。此前對有青霉素過敏史的患者通常換用萬古霉素，雖然療效相似，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且更可能導(dǎo)致對萬古霉素耐藥。

3 有關(guān)頭孢菌素類抗生素皮試的必要性研究

研究結(jié)果既有支持皮試的、也有反對皮試的，但支持的證據(jù)較少、反對的證據(jù)較多。

3.1 認(rèn)為進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試有必要的研究

Testi等[11]的研究表明，雖然研究者所在醫(yī)院的皮試液濃度通常為2 mg/ml，但對頭孢呋辛（215例）、頭孢曲松（31例）、頭孢噻肟（24例）、頭孢他啶（24例）和頭孢唑林（5例），即使使用20 mg/ml的皮試液進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)敏感試驗(yàn)也均無刺激性，而高濃度皮試液的意義在于可提高皮試的敏感性。Galera等[12]的研究表明，青霉素過敏患者使用頭孢菌素類抗生素后出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險增加，故推薦有青霉素過敏史的患者在使用頭孢菌素類抗生素、尤其是笫一代頭孢菌素類抗生素前使用青霉素進(jìn)行皮試。Dickson等[13]的研究表明，由于頭孢菌素類抗生素引起過敏反應(yīng)的機(jī)制尚未闡明，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)化的頭孢菌素類抗生素皮試方法。不過，使用無刺激性的濃度的皮試液進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試能夠提供有利于判斷患者是否易發(fā)生過敏反應(yīng)的有用信息。

3.2 認(rèn)為頭孢菌素類抗生素皮試不能有效預(yù)測過敏反應(yīng)、故沒有必要進(jìn)行的研究

Kwon等[14]的研究表明，一般情況下，頭孢唑林的皮試結(jié)果不太可靠，而對有β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏史的患者來說，進(jìn)行頭孢唑林皮試可能是有意義的。

Madaan等[15]的研究表明，進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試的臨床意義有限。在判定頭孢菌素類抗生素是否會引起過敏反應(yīng)之前，需仔細(xì)考察患者的過敏史，注意其對特定藥物的過敏類型和嚴(yán)重程度。關(guān)注患者用藥史也可為其制定治療方案提供借鑒。

在Yoon等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，1 421例需使用頭孢菌素類抗生素術(shù)前預(yù)防的患者均先接受頭孢菌素類抗生素和青霉素G的皮內(nèi)敏感試驗(yàn)，然后無論皮試結(jié)果為陰性或陽性都再經(jīng)靜脈接受做過皮試的頭孢菌素類抗生素治療。結(jié)果顯示，有74例患者（74/1 421， 5.2%）對至少1種頭孢菌素類抗生素皮試呈陽性，但其中無1例患者在接受皮試陽性藥物后出現(xiàn)速發(fā)型過敏反應(yīng)，而4例皮試結(jié)果呈陰性的患者卻發(fā)生了蕁麻疹和瘙癢。該研究認(rèn)為，常規(guī)頭孢菌素類抗生素皮試的敏感性和陽性預(yù)測值太低，不能有效預(yù)測速發(fā)型過敏反應(yīng)。

Lagace-Wiens等[17]認(rèn)為，β-內(nèi)酰胺類抗生素是臨床上最有效的抗生素類別之一，然而對過敏和交叉過敏反應(yīng)的誤解大大限制了其臨床應(yīng)用。對β-內(nèi)酰胺類抗生素引起的過敏反應(yīng)的診斷往往不準(zhǔn)確，應(yīng)結(jié)合患者過敏史和皮試結(jié)果慎重判斷。即使患者確實(shí)對青霉素有速發(fā)型過敏反應(yīng)，其在多數(shù)情況下仍可耐受頭孢菌素類抗生素，極少數(shù)情況下才需使用青霉素脫敏治療。

3.3 認(rèn)為頭孢菌素類抗生素十分安全、故沒有必要進(jìn)行皮試的研究

Veyrac等[3]的研究表明，對頭孢唑林過敏的患者能夠耐受青霉素和其他頭孢菌素類抗生素。

4 討論

綜上所述，頭孢菌素類抗生素與青霉素的致敏機(jī)制不同，發(fā)生交叉過敏反應(yīng)的比例較低，頭孢菌素類抗生素是安全性較好的一類抗生素。此外，關(guān)于頭孢菌素類抗生素皮試，世界多國官方并無明確規(guī)定，其中美國和歐洲較少進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試，有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，而英國、西班牙、韓國和日本雖進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試，但沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。至于進(jìn)行頭孢菌素類抗生素皮試的必要性，少數(shù)研究認(rèn)為皮試有意義，但是證據(jù)較弱，而多數(shù)研究認(rèn)為皮試無意義，且證據(jù)較強(qiáng)。

筆者認(rèn)為，需要強(qiáng)調(diào)的是，目前國內(nèi)在使用頭孢菌素類抗生素前必須按藥品說明書上的規(guī)定決定是否進(jìn)行皮試。筆者同時認(rèn)為，皮試本身是一次過敏反應(yīng)的擊發(fā)，因?yàn)閷^敏者來說，是否發(fā)生過敏反應(yīng)通常與致敏原的量無關(guān)，故認(rèn)為“做皮試總比不做為好”的觀點(diǎn)并無說服力。有關(guān)部門應(yīng)負(fù)責(zé)任地要求制藥企業(yè)在頭孢菌素類抗生素藥品說明書中提供是否進(jìn)行皮試、如何進(jìn)行皮試和如何判斷皮試結(jié)果的研究依據(jù)。正如我國至今規(guī)定，使用青霉素類抗生素前必須進(jìn)行青霉素皮試，而個別青霉素V藥品和阿莫西林口服制劑是經(jīng)上萬例青霉素皮試結(jié)果與給藥后發(fā)生過敏反應(yīng)關(guān)聯(lián)的研究后證實(shí)皮試并不能預(yù)測過敏反應(yīng)、這才在這些藥品的說明書上注明用藥前不需進(jìn)行皮試的。對待頭孢菌素類抗生素皮試也應(yīng)依據(jù)類似的研究，即與上述青霉素V和阿莫西林口服制劑一樣，在進(jìn)行大樣本的頭孢菌素類抗生素皮試后，對結(jié)果呈陽性或陰性者均用藥以觀察過敏反應(yīng)的發(fā)生率，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析皮試結(jié)果陽性或陰性者的過敏反應(yīng)發(fā)生率間的差異有無顯著性，從而決定是否需進(jìn)行皮試和怎樣進(jìn)行皮試以及判定皮試結(jié)果陽性的標(biāo)準(zhǔn)。

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（收稿日期：2014-03-06）