中青年甲亢患者血清PINP、β-CTx與骨密度關(guān)系分析

陳 瑋，徐 將，陳 超，祝 捷，王計(jì)艷，吳玉潔，董 林，楊光偉，邢學(xué)農(nóng)

隨著雙能X線骨密度儀(Dual-energy X-ray Absorptiometry，DXA)及骨代謝標(biāo)志物的運(yùn)用，臨床研究顯示毒性彌漫性甲狀腺腫(甲亢)患者體內(nèi)過(guò)量甲狀腺激素除引起高代謝癥候群、神經(jīng)興奮性增強(qiáng)外，還易發(fā)生骨礦物質(zhì)代謝紊亂與骨質(zhì)疏松癥。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，甲亢時(shí)骨吸收面擴(kuò)大，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨小梁變細(xì)，骨皮質(zhì)變薄，孔隙增多，導(dǎo)致皮質(zhì)及小梁骨骨量丟失，引起骨質(zhì)疏松癥［1］。該研究通過(guò)觀察中青年甲亢患者血清I型前膠原氨基端前肽(type I procollagen N-terminal propeptide，PINP)及I型膠原羧基端肽(c-terminal telopeptide region of collagen type 1，β-CTx)的變化特點(diǎn)以及這些變化與游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺激素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)及骨密度(bone mineral density，BMD)的關(guān)系，進(jìn)一步分析甲亢患者骨代謝情況。

1 材料與方法

1.1 病例資料 甲亢組為2011～2012年安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的中青年甲亢患者150例，其中男40例，女(未絕經(jīng))110例;年齡26～50(33.64±9.11)歲。篩選標(biāo)準(zhǔn):患者均有典型的甲狀腺毒癥臨床表現(xiàn)，且甲狀腺功能指標(biāo)、碘攝取率檢查均符合甲亢診斷;無(wú)吸煙史，無(wú)肝腎疾病、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、糖尿病或其他內(nèi)分泌疾病病史，無(wú)服用鈣劑、維生素D制劑及激素史。對(duì)照組60例，男16例，女(月經(jīng)正常)44例;年齡 25～49(34.91±5.62)歲，均來(lái)自我院健康體檢者。

1.2 方法

1.2.1 人體參數(shù)測(cè)量 受試者均于次晨空腹條件下測(cè)定身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)= 體重/身高2。

1.2.2 BMD 測(cè)定 使用 DXA(LUNAR，Prodigy)測(cè)量受試者橈骨全部、L2～4、股骨頸的BMD，參數(shù)以骨礦面密度(g/cm2)表示。機(jī)器精確度變異系數(shù)為1%，每天開(kāi)機(jī)后使用質(zhì)控體模進(jìn)行自檢，并有專(zhuān)業(yè)人員測(cè)量。根據(jù)國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)對(duì)年輕成人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］分組:健康青年人以Z值為標(biāo)準(zhǔn)，均為骨量正常(Z＞－2.0)。所有中青年甲亢患者均以T值為標(biāo)準(zhǔn)，其中甲亢組分為骨量正常組(ON組:T＞－1.0)，骨量減少組(OD組:－2.5＜T≤－1.0)，骨質(zhì)疏松組(OP組:T≤－2.5)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 受試者均于清晨空腹靜脈采血，及時(shí)分離血清貯存于－80℃冰箱中待測(cè)。用ELISA法測(cè)定受試者PINP、β-CTx(上海源葉生物有限公司);用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定甲亢患者的FT3、FT4及TSH;用自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)測(cè)定鈣(Ca)、磷(P)。

表1 兩組一般資料及PINP、β-CTx比較(±s)

表1 兩組一般資料及PINP、β-CTx比較(±s)

與對(duì)照組比較:＊＊P ＜0.01

?

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。TSH以中位數(shù)表示，余參數(shù)均以±s表示，3組均數(shù)比較應(yīng)采用t檢驗(yàn)，3組中位數(shù)比較采用秩和檢驗(yàn);兩變量間相關(guān)性采用直線相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 甲亢組與對(duì)照組一般資料及生化指標(biāo)比較甲亢組與對(duì)照組年齡、BMI、男/女比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甲亢組Ca、PINP及β-CTx均顯著高于對(duì)照組(P＜0.01)。見(jiàn)表1。

2.2 甲亢組與對(duì)照組各部位BMD比較 甲亢組橈骨、L2～4及股骨頸BMD均明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，骨質(zhì)疏松患病率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 甲亢組與對(duì)照組各部位BMD及骨質(zhì)疏松患病率的比較(±s)

表2 甲亢組與對(duì)照組各部位BMD及骨質(zhì)疏松患病率的比較(±s)

與對(duì)照組比較:*P＜0.05

?

2.3 甲亢各組間PINP、β-CTx、甲狀腺功能指標(biāo)及病程、年齡、性別比例比較 甲亢患者OP、OD及ON 3組間PINP、β-CTx及甲狀腺功能指標(biāo)均存在差異性，病程、年齡、性別比例之間的差異性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;3組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)OP組與ON組比較，PINP、β-CTx、FT3、FT4明顯升高(P ＜0.01)，OP 與 OD 組比較，PINP、β-CTx、FT3明顯升高(P ＜0.01)，OD 組PINP、β-CTx高于ON組(P＜0.01)，而TSH在ON、OD、OP 3組間逐漸減低，兩兩比較后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見(jiàn)表3。

2.4 甲亢患者PINP、β-CTx與其他參數(shù)的相關(guān)性分析 將PINP、β-CTx分別與甲狀腺功能的各項(xiàng)指標(biāo)(FT3、FT4及TSH)及3個(gè)部位BMD進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示甲亢患者PINP、β-CTx分別與FT3、FT4呈正相關(guān)(P＜0.05)，與TSH及前臂BMD呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

3 討論

骨代謝標(biāo)志物分為骨形成和骨吸收兩大類(lèi)，血清 PINP(s-PINP)［3］和 CTx(s-CTx)［4］為 IOF 推薦的較敏感指標(biāo)。為避免因性激素減少而導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥干擾，該研究對(duì)象均為中青年患者。

Ⅰ型膠原是唯一存在骨與軟骨中的膠原類(lèi)型，占骨基質(zhì)的90%以上。總Ⅰ型前膠原延長(zhǎng)肽在成骨細(xì)胞中合成，其羧基和氨基端分別向兩端延伸，形成前Ⅰ型膠原前體，包括PICP和PINP，主要反映Ⅰ型膠原的合成速率及骨轉(zhuǎn)換情況，升高提示合成速率加快，骨轉(zhuǎn)換活躍。研究［3］表明PINP在血循環(huán)中較穩(wěn)定，且與其他指標(biāo)有較好相關(guān)性，為判斷骨形成的較敏感指標(biāo)。有研究［5］顯示Graves病伴骨質(zhì)疏松患者血清PINP明顯升高，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與此相同。提示中青年甲亢患者成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨形成增加，與此同時(shí)這些患者BMD未見(jiàn)改善，表明中青年甲亢骨轉(zhuǎn)換加快，骨吸收大于骨形成，為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。

在骨吸收過(guò)程中，破骨細(xì)胞降解I型膠原，降解產(chǎn)物主要分子片段是CTx，而β-CTx的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性均較高［6－7］，是更特異的反映骨吸收狀態(tài)的指標(biāo)［8］。本研究結(jié)果顯示甲亢組 β-CTx明顯增高，且隨著其逐步增高骨量逐漸減少，提示中青年甲亢破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，骨吸收率明顯增加，骨質(zhì)疏松患病機(jī)會(huì)增大。甲亢引起破骨細(xì)胞活性增加可能為:過(guò)量甲狀腺激素直接或間接作用于破骨細(xì)胞引起骨吸收增加［9－10］，也可通過(guò)刺激細(xì)胞因子(如IL-6、TNF-α)產(chǎn)生，作用于破骨細(xì)胞引起其活性增強(qiáng)［11］。TSH水平降低也是破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)的重要因素［12］，甲亢患者TSH水平降低，對(duì)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的抑制作用減弱，破骨細(xì)胞數(shù)增加活性增強(qiáng)，骨吸收大于骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［13］。

表3 甲亢各組間PINP、β-CTx及甲狀腺功能指標(biāo)的比較(±s)

表3 甲亢各組間PINP、β-CTx及甲狀腺功能指標(biāo)的比較(±s)

與ON 組比較:＊＊P ＜0.01;與OD 組比較:△△P ＜0.01

?

表4 PINP、β-CTx與其他參數(shù)的相關(guān)性(r)

該研究中青年甲亢血清鈣明顯高于對(duì)照組，為骨吸收增加骨脫Ca所致，也可能與甲亢時(shí)同時(shí)存在甲旁亢趨勢(shì)有關(guān)［14］。甲狀腺激素還可干擾活性維生素D的生成、促使胃腸蠕動(dòng)過(guò)快，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及Ca的吸收減少，使沉積于骨基質(zhì)的Ca減少［15］。

DXA是目前診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)，Karga et al［16］一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，女性甲亢患者在診斷初期或治療后的3年內(nèi)BMD均明顯低于正常對(duì)照組。本研究發(fā)現(xiàn)中青年甲亢患者3個(gè)部位BMD均減少，尤其前臂BMD減少最明顯。該研究中青年甲亢骨質(zhì)疏松發(fā)生率為27%，與文獻(xiàn)［17］報(bào)道10%以上相符。甲亢伴骨質(zhì)疏松組FT3、FT4更高，TSH更低，提示垂體－甲狀腺軸功能紊亂參與了骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展過(guò)程［18］。既往有研究［19－20］顯示 PINP 及 β-CTx與BMD呈顯著負(fù)相關(guān)，但該研究 PINP及 β-CTx僅與前臂BMD有負(fù)相關(guān)性，推測(cè)前臂BMD減少可能為甲亢骨代謝異常的特征性表現(xiàn)。甲亢影響前臂BMD的機(jī)制尚不明確，可能與甲狀腺激素更多影響皮質(zhì)骨的代謝有關(guān)［21－23］。

綜上所述，該研究通過(guò)檢測(cè)血清PINP和β-CTx發(fā)現(xiàn)，中青年甲亢患者骨轉(zhuǎn)換增快，骨吸收大于骨形成，BMD顯示存在骨量丟失。進(jìn)一步相關(guān)分析表明甲狀腺激素及促甲狀腺激素的變化是導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換加快的重要因素，且前臂骨受累最明顯。PINP及β-CTx與甲狀腺激素及前臂BMD均有良好相關(guān)性，PINP及β-CTx聯(lián)合BMD檢測(cè)可更準(zhǔn)確的反映中青年甲亢患者骨代謝情況，為臨床盡早診治中青年甲亢骨質(zhì)疏松提供依據(jù)。

［1］Ben-Shlomo A，Hagag P，Evans S，et al.Early postmenopausal bone loss in hyperthyroidism［J］.Maturitas，2001，39(1):19 －27.

［2］Ferrari S，Bianchi M L，Eisman J A，et al.Osteoporosis in young adults:pathophysiology，diagnosis and management［J］.Osteoporos Int，2012，23(12):2735 －48.

［3］Koivula M K，Risteli L，Risteli J.Measurement of aminoterminal propeptide of type I procollagen(PINP)in serum［J］.Clin Biochem，2012，45(12):920 －7.

［4］Vasikaran S，Cooper C，Eastell R，et al.International Osteoporosis Foundation and International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine position on bone marker standards in osteoporosis［J］.Clin Chem Lab Med，2011，49(8):1271 －4.

［5］黃 靈，李 曉，牧凌雁，等.Graves病患者骨質(zhì)疏松患病情況及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)特征［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27(11):906－10.

［6］Nakasato Y R，Janckila A J，Halleen J M，et al.Clinical significance of immunoassays for type-5 tartrate-resistant acid phosphatase［J］.Clin Chem，1999，45(12):2150 －7.

［7］Bunyaratavej N，Buranasinsup S.Study of validity of pyridinoline and correlation of pyridinoline and beta crosslap in postmenopausal women［J］.J Med Assoc Thai，2011，94(5):S76 －8.

［8］Swaminathan R.Biochemical markers of bone turnover［J］.Clin Chim Acta，2001，313(1 －2):95 －105.

［9］Stevens D A，Harvey C B，Scott A J，et al.Thyroid hormone activates fibroblast growth factor receptor-1 in bone［J］.Mol Endocrinol，2003，17(9):1751 －66.

［10］Williams G R.Actions of thyroid hormones in bone［J］.Endokrynol Pol，2009，60(5):380 － 8.

［11］Sozer V，Uzun H，Guner I，et al.Bone Metabolism in ovariectomized rats with induced hyperthyroidism:the effect of estrogen replacement［J］.Chin J Physiol，2006，49(6):335 －41.

［12］Monfoulet L E，Rabier B，Dalquin R，et al.Thyroid hormone receptor β mediates thyroid hormone effects on bone remodeling and bone mass［J］.Bone Miner Res，2011，26(9):2036 －44.

［13］Hase H，Ando T，Eldeiry L，et al.TNFalpha mediates the skeletal effects of thyroid-stimulating hormone［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103(34):12849－54.

［15］Yamashita H，Nognchi S，Takatsu K，et al.High prevalence of vitamin D deficiency in Japanese female patients with Graves’dis-ease［J］.Endocr J，2001，48(1):63 －9.

［16］Karga H，Papapetrou P D，Korakovouni A.Bone mineral density in hyperthyroidism［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2004，61(4):466－72.

［17］廖二元，超楚生.內(nèi)分泌學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2001:1805－ 7.

［18］Nekrasova M R，Suplotova L A，Davydova L I.Features of osteopenic syndrome in diffuse toxic goiter［J］.Ter Arkh，2005，77(10):29－33.

［19］歐萌萌，黃建榮.絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥患者血清β-Crosslaps、PINP和N-MID檢測(cè)的評(píng)價(jià)［J］.標(biāo)記免疫分析與臨床，2011，18(4):238－40.

［20］許愛(ài)萍.骨代謝標(biāo)志物與絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，12(24):2019 －110.

［21］Udayakumar N，Chandrasekaran M，Rasheed M H，et al.Evaluation of bone mineral density in thyrotoxicosis［J］.Singapore Med J，2006，47(11):947 －50.

［22］Greenspan S L，Greenspan F S.The effect of thyroid hormone on skeletal integrity［J］.Ann Intern Med，1999，130(9):750 －8.

［23］Van de Ven A C，Erdtsieck R J.Changes of bone mineral density，quantitative ultrasound parameters and markers of bone turnover during treatment of hyperthyroidism［J］.Neth J Med，2008，66(10):428－32.