無溶劑下NaHSO4催化環(huán)酮和芳香醛的 Cross-Aldol縮合

郭曉稚， 姜文清， 賈定先

（蘇州大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)部，江蘇蘇州 215123）

0 引言

高校實驗教學(xué)作為推行綠色化學(xué)概念的重要環(huán)節(jié)，承擔(dān)著向?qū)W生傳輸綠色化學(xué)理念和綠色化學(xué)技術(shù)的新任務(wù)，培養(yǎng)他們在以后的工作中具有從事綠色化學(xué)研究與開發(fā)的能力［1-3］。在化學(xué)實驗教學(xué)中盡量少用或不用有機溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)，大量研究表明，有機溶劑并不是所有反應(yīng)所必需的，由于沒有溶劑參與，所以表現(xiàn)出較溶劑中更高的反應(yīng)活性及選擇性，同時也避免了使用溶劑所帶來的毒害性、危險性、成本高等缺點［4］。在化學(xué)實驗教學(xué)中，盡可能地開展微型化實驗［5-6］和串聯(lián)實驗［6-8］以減少污染、節(jié)約試劑量、促進(jìn)試劑的回收利用，提高實驗效率。利用最新的科學(xué)研究成果，以經(jīng)濟性好、綠色環(huán)保的反應(yīng)代替原有的不符合綠色化學(xué)原則的反應(yīng)，例如，用強酸性樹脂代替腐蝕性硫酸或磷酸催化環(huán)己醇脫水制備環(huán)己烯的實驗［9］;以WO3為催化劑、H2O2為氧化劑、四丁基溴化銨（TBAB）為相轉(zhuǎn)移催化劑，催化氧化環(huán)己醇制備環(huán)己酮的方法代替濃硫酸-重鉻酸鈉或次氯酸鈉的傳統(tǒng)方法等［10］。

羥醛（Aldo1）縮合反應(yīng)是有機化學(xué)基礎(chǔ)課的重要內(nèi)容，是在酸或堿作用下，醛（酮）的α-C形成的負(fù)碳離子對另一個醛（酮）分子羰基的親核加成反應(yīng)，產(chǎn)生β-羥基醛（酮），如果進(jìn)一步脫水，則生成 α，β-不飽和醛（酮），是合成不飽和羰基化合物的常用方法，也是增長碳鏈的重要手段。利用環(huán)烷酮與芳香醛通過Cross-Aldol縮合生成的α，α'-雙亞芐基環(huán)酮，廣泛用于合成具有醫(yī)藥和生物活性嘧啶衍生物的前體［11］。傳統(tǒng)的合成方法通常是用強堿催化，但會發(fā)生副反應(yīng)而使產(chǎn)率下降［12］，為避免副反應(yīng)的發(fā)生，許多酸性催化劑如 HCl，BF3·OEt2，TiCl4等被使用，但酮或醛的自縮合反應(yīng)仍無法避免［13］。隨著環(huán)酮與芳香醛的Cross-Aldol縮合反應(yīng)研究的深入，許多新的催化劑［14-25］相繼被報道，這些方法對傳統(tǒng)的合成方法都是很好的改進(jìn)，然而存在著催化劑昂貴、有毒或有腐蝕性、催化劑不宜制備，反應(yīng)時間長、操作繁瑣或是后處理復(fù)雜等不足。因此，值得進(jìn)一步探索價廉易得、對環(huán)境友好的催化劑，能在溫和反應(yīng)條件下促進(jìn)α，α'-雙亞芐基環(huán)酮合成的新方法。硫酸氫鈉是一種價廉有效的有機合成反應(yīng)催化劑，特別是對于催化縮合、脫水反應(yīng)相當(dāng)有效，硫酸氫鈉作催化劑的合成反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、收率較高、后處理工藝簡單和環(huán)境友好等優(yōu)點［26］。

為配合綠色化學(xué)教學(xué)，本文推薦無溶劑條件下，無水硫酸氫鈉催化環(huán)己酮或環(huán)戊酮和芳香醛合成α，α'-雙亞芐基環(huán)酮，作為綠色化學(xué)實驗教學(xué)的內(nèi)容之一。該方法反應(yīng)條件溫和、操作和后處理簡單、產(chǎn)率高、污染少，是一條典型的綠色合成途徑。反應(yīng)方程式如圖1所示。

1 實驗部分

1.1 主要試劑及儀器

試劑：環(huán)己酮，環(huán)戊酮，無水硫酸氫鈉，苯甲醛，對

圖1 環(huán)己酮或環(huán)戊酮和芳香醛的Cross-Aldol縮合反應(yīng)方程式

氯苯甲醛，對羥基苯甲醛，間硝基苯甲醛，對硝基苯甲醛，對氟苯甲醛，對甲基苯甲醛，對甲氧基苯甲醛，間溴苯甲醛，石油醚（60～90℃），乙酸乙酯，95%乙醇等，以上試劑均為分析純。芳香醛使用前均需純化處理。

儀器：MagNa-IR550型傅里葉紅外光譜儀;Waters-1525型高效液相色譜儀;NMRststem型超導(dǎo)核磁共振譜儀，400MHz，DMSO-d6作溶劑，TMS作內(nèi)標(biāo);X-6顯微熔點測定儀等。

1.2 α，α'-雙亞芐基環(huán)酮的合成步驟

在10 mL圓底燒瓶中，加入2 mmol環(huán)己酮（或環(huán)戊酮）、4.1 mmol芳香醛和 0.5 mmol無水 NaHSO4，塞上玻璃塞，將其置于60～65℃水浴中加熱攪拌，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程（展開劑為石油醚∶乙酸乙酯=7∶1，體積比）。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入2 mL水?dāng)嚢? min，傾去水溶液，粗產(chǎn)物用95%乙醇重結(jié)晶得到產(chǎn)品。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件的優(yōu)化

無溶劑條件下，以環(huán)己酮與苯甲醛的縮合反應(yīng)為例，考察了醛酮物質(zhì)的量之比、反應(yīng)溫度和催化劑用量對反應(yīng)的影響以得出優(yōu)化條件。由表1中可知：醛酮物質(zhì)的量之比、溫度和催化劑用量對產(chǎn)率的影響非常明顯。①隨著醛酮物質(zhì)的量之比增加時，產(chǎn)率也隨之增加，當(dāng)醛酮物質(zhì)的量之比為4.2∶2.0時產(chǎn)率不再增加，因此本實驗采用醛酮物質(zhì)的量之比為4.1∶2.0;②反應(yīng)溫度對產(chǎn)率也有明顯的影響，當(dāng)溫度為60～65℃時產(chǎn)率最高，再提高反應(yīng)溫度至75～80℃時，由于副反應(yīng)的增加，產(chǎn)率下降，所以反應(yīng)溫度應(yīng)選60～65℃為宜;③隨著催化劑用量的增加，產(chǎn)率也隨之下降，這也是由于副反應(yīng)的增加所導(dǎo)致，因此，選擇催化劑用量為 0.5 mmol。

表1 醛酮物質(zhì)的量比、反應(yīng)溫度和催化劑用量對反應(yīng)的影響

2.2 不同底物對反應(yīng)的影響

在優(yōu)化條件下，通過改變芳香醛上的取代基合成了一系列縮合產(chǎn)物，實驗結(jié)果見表2。從中可以得出：無論是連有供電子基的芳香醛還是吸電子基的芳香醛都可以與環(huán)酮順利進(jìn)行;環(huán)戊酮與芳香醛的反應(yīng)活性比環(huán)己酮強，反應(yīng)時間也相對較短，但對芳香醛的選擇性亦較強，而環(huán)己酮反應(yīng)平穩(wěn)且產(chǎn)率相對較高，如3a與3h、3b 與3i等。

表2 α，α'-雙亞芐基環(huán)酮衍生物的反應(yīng)時間、產(chǎn)率、熔點、紅外和核磁共振譜數(shù)據(jù)

續(xù)表2

合成的14個目標(biāo)產(chǎn)物均為已知化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR（KBr壓片）和1H NMR（DMSO-d6，400 MHz）鑒定分析，分析結(jié)果與文獻(xiàn)報道的一致。

3 結(jié)論

合成α，α'-雙亞芐基環(huán)酮的優(yōu)化條件為：4.1 mmol芳醛、2 mmol環(huán)己酮或環(huán)戊酮、0.5 mmol無水NaHSO4于60～65℃水浴加熱2.0～4.0 h，在此條件下合成的14個目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率為81%～93%。

以綠色化學(xué)為理念，將芳醛和環(huán)己酮或環(huán)戊酮的Cross-Aldol縮合反應(yīng)的基礎(chǔ)研究成果設(shè)計成一個方便、有效的適合本科實驗教學(xué)的綠色合成方法。該實驗的設(shè)計具有以下特點：①實現(xiàn)了無溶劑合成。因其不使用溶劑，因而徹底避免了反應(yīng)過程中有機溶劑對環(huán)境的污染，減少了蒸出有機溶劑等繁瑣步驟，無溶劑反應(yīng)及其后處理極其簡單，是一種真正意義上的“清潔生產(chǎn)”。②實現(xiàn)了微量化。微量化實驗可減少“三廢”排放，提高經(jīng)濟效益、環(huán)保效益和實驗效率，保證實驗室的安全，改善師生的實驗環(huán)境，同時，對提高學(xué)生的操作技能和綜合素質(zhì)大有益處。③ 實現(xiàn)了實驗內(nèi)容連續(xù)化和綜合化。一方面，將學(xué)生實驗制備的環(huán)己酮或環(huán)戊酮作為該實驗的原料這樣的連續(xù)實驗，解決了學(xué)生實驗得到的產(chǎn)品長期放置問題，節(jié)約了原料，減少了污染，由于環(huán)酮的產(chǎn)品及純度關(guān)系到該實驗?zāi)芊裾＿M(jìn)行，因而就對學(xué)生提出了更高的要求;另一方面，將該兩個實驗串聯(lián)，將包含有回流、TLC板跟蹤反應(yīng)、萃取、干燥、蒸餾、重結(jié)晶等基本操作，同時還要進(jìn)行產(chǎn)品純度、結(jié)構(gòu)鑒定（如沸點、熔點、折光率、氣相色譜、紅外光譜和核磁共振等），能較全面地培養(yǎng)學(xué)生的綜合實驗技能和分析問題解決問題的能力，實現(xiàn)了實驗的綜合化。

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