ALZHEIMER病PET顯像劑研究進(jìn)展

唐彩華，胡孔珍，唐剛?cè)A

（1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)PET／CT中心 廣東 廣州510080；2.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 廣東 珠海519000）

Alzhei mer病（AD）是原因不明的漸進(jìn)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病，是最為常見(jiàn)的癡呆病。臨床上首先表現(xiàn)為近期記憶力降低，繼而表現(xiàn)持續(xù)性智能衰退，失語(yǔ)，判斷推理能力喪失，以及運(yùn)動(dòng)功能障礙等。AD多在60歲以上發(fā)病，在65歲以上的人群里，中重度AD的發(fā)病率為5%，而在80歲以上的人群中發(fā)病率高達(dá)20%，美國(guó)大約現(xiàn)有400萬(wàn)以上的AD患者［1］。我國(guó)人口漸趨老齡化，AD的發(fā)病率將不斷提高。確診AD主要依靠死后尸檢發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元變性缺失等病變。隨著AD臨床表現(xiàn)和生物學(xué)研究的進(jìn)一步發(fā)展，逐漸將AD視為一個(gè)包括輕度認(rèn)知功能障礙（mil d cognitive i mpair ment，MCI）、可能AD（probable AD）在內(nèi)的疾病連續(xù)過(guò)程，這一疾病過(guò)程需要多年，AD早期診斷有利于早期治療和干預(yù)，阻止AD的進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)提高老年人的生活質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。目前，正電子發(fā)射斷層（PET）顯像技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，為活體內(nèi)早期無(wú)創(chuàng)性顯像診斷AD提供了途徑，而PET顯像的成功應(yīng)用主要依賴于優(yōu)良的顯像劑。本文對(duì)近年來(lái)應(yīng)用于AD的PET顯像劑的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AD的病理變化和形成原因

AD病理改變以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和突觸變性、皮質(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)元變性、缺失為特征，其中特征性改變?yōu)樯窠?jīng)細(xì)胞之間形成大量老年斑和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。典型老年斑為中心淀粉樣蛋白絲聚集，周圍有營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)突起，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞圍繞而成的致密纖維斑塊。老年斑主要成分是β－淀粉樣蛋白（Aβ），神經(jīng)原纖維纏結(jié)是由許多互相纏繞的、成對(duì)螺旋狀結(jié)構(gòu)的細(xì)絲組成，其主要成分是過(guò)度磷酸化的tau蛋白。

AD的病因不明，可能包括遺傳因素、環(huán)境毒素及慢性感染等多種原因［2］。目前以淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō) （amyl oid cascade hypot hesis）［3］被廣泛接受，假說(shuō)認(rèn)為過(guò)度聚集β淀粉樣蛋白（Aβ）啟動(dòng)了一系列的病理生理過(guò)程，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡和蛋白質(zhì)的異常聚集，包括淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）。Aβ是淀粉樣前體蛋白 （APP）經(jīng)過(guò)分泌酶切割后的產(chǎn)物，APP是一種跨膜的單鏈糖蛋白，起始于細(xì)胞膜外側(cè)，終止于跨膜區(qū)，通過(guò)α分泌酶加工通路和β分泌酶加工通路代謝。α通路產(chǎn)生可溶性多肽α-APP，具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用；β通路由β分泌酶在APP671與672氨基酸殘基之間切斷，然后進(jìn)行γ分泌酶加工，形成β-APP（Aβ）。APP基因突變會(huì)使APP加工過(guò)程發(fā)生改變，形成更多Aβ。Aβ的毒性作用與Aβ產(chǎn)生過(guò)剩和可溶性Aβ清除減少有關(guān)。Aβ一旦聚集為淀粉樣蛋白斑塊后就會(huì)引起一系列神經(jīng)毒性連鎖反應(yīng)：包括氧化應(yīng)激，興奮性神經(jīng)毒性，tau蛋白的過(guò)度磷酸化繼而導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)，刺激小膠質(zhì)細(xì)胞活化?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞可分泌大量細(xì)胞毒性物質(zhì)，如蛋白溶解酶、促炎因子、補(bǔ)體、活性氧代謝產(chǎn)物和一氧化氮等，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性、凋亡，引起腦萎縮。大量神經(jīng)細(xì)胞的變性和缺失，導(dǎo)致多條神經(jīng)遞質(zhì)通路包括膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)、5-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)、多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)、阿片受體系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)等的功能下降，從而導(dǎo)致認(rèn)知和行為能力的下降，臨床上表現(xiàn)為癡呆，其大致過(guò)程示于圖1。從圖1中可知，Alzhei mer病形成的多個(gè)環(huán)節(jié)，如糖代謝下降、Aβ蛋白聚集、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)等均可作為PET顯像劑研制的靶點(diǎn)。

2 AD PET顯像劑

研究者們根據(jù)AD的病理變化及病理生理學(xué)變化過(guò)程，設(shè)計(jì)了多種PET顯像劑用于AD的診斷及鑒別診斷［4－6］。大致可分為：（1）糖代謝類顯像劑；（2）β淀粉樣蛋白（Aβ）結(jié)合類顯像劑；（3）tau蛋白結(jié)合類顯像劑；（4）神經(jīng)遞質(zhì)及受體類顯像劑；（5）小膠質(zhì)細(xì)胞活化的神經(jīng)炎癥類顯像劑；（6）細(xì)胞凋亡類顯像劑。目前已進(jìn)入臨床研究階段的顯像劑列于表1。

圖1 Alzhei mer病形成的淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)Fig.1The amyloid cascade hypothesis of the f or mation of Alzhei mer’s disease

表1 用于AD顯像的PET顯像劑Table 1The summary of PET i maging agents For Alzheimer’s disease

2.1 糖代謝類PET顯像劑

葡萄糖是人腦代謝的主要能源，18F-FDG是葡萄糖的類似物，是臨床上廣泛應(yīng)用的反映細(xì)胞內(nèi)糖代謝水平的PET顯像劑。18F-FDG與天然葡萄糖代謝途徑類似，均能被細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，在己糖激酶的作用下磷酸化，生成6-PO4－18F-FDG 后，由于結(jié)構(gòu)上的差異，不能進(jìn)一步代謝而較長(zhǎng)時(shí)間滯留在細(xì)胞內(nèi)。癡呆病人的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元變性、丟失而出現(xiàn)萎縮，AD病人18F-FDG PET表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)頂葉或顳頂葉皮質(zhì)及扣帶回的代謝減低；同時(shí)可伴有雙側(cè)額葉或額葉的代謝減低；18F-FDG PET可用于AD的診斷、疾病嚴(yán)重程度判斷、療效評(píng)估以及和其他能引起癡呆樣癥狀的其他腦退行性性病變鑒別［4－7］。但是對(duì)于臨床上AD早期病人的診斷尚缺乏特異性。

2.2 β淀粉樣蛋白斑結(jié)合類PET顯像劑

β淀粉樣蛋白斑是AD主要的病理學(xué)改變。組織學(xué)染色劑剛果紅、吉姆薩、硫磺素-T能和淀粉樣蛋白非特異性的結(jié)合而使之顯色。20世紀(jì)90年代中期，研究者設(shè)計(jì)了一系列能和Aβ結(jié)合的正電子顯像劑，其化學(xué)骨架主要來(lái)源于剛果紅和硫磺素-T等組織類染色劑，括氨基萘類、苯噻嗪類、二苯烯類和咪唑吡啶四大類。過(guò)去的10年間，很多11C和18F標(biāo)記的β淀粉樣蛋白類顯像劑已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。其中11C標(biāo)記的顯像

劑主要包括11C－PIB、11C－SB－13，11C－BF－227、11C

ADZ2184及11C-ADZ4694等。18F標(biāo)記的β淀粉樣 蛋 白 顯 像 劑 主 要 有18F-FDDNP、18F-3’-FPi B、18F-ADZ4694 以 及18F-AV-1、18F-AV-45等［4，8］，化學(xué)結(jié)構(gòu)式示于圖2。

圖2 用于臨床的β淀粉樣蛋白斑結(jié)合類PET顯像劑分子結(jié)構(gòu)式Fig.2The chemical structural for mula of PET imaging agents for beta amyloid plaques

18F具有較長(zhǎng)半衰期（110 min）、衰變產(chǎn)生的正電子湮沒(méi)前在組織中的射程短、圖像空間分辨率高等特性，在臨床應(yīng)用方面比11C更有前景。18F-3’-FPIB 又 名18F-Fl utemetamal 或18FGE067，是11C-PIB的類似物，具有和11C-PIB相似的經(jīng)肝膽排泄的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)［12］。正常人和AD患者的II期臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，18F-3’-FPIB和11C-PIB對(duì)同一患者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白斑結(jié)合能力相似，而且重復(fù)性好，提示18F-3’-FPIB比11C-PIB有更好的臨床和研究用途［13－14］。18F－AV－1 和18F－AV－45 是 近 年 來(lái) 研 發(fā)的二苯烯類β淀粉樣蛋白顯像劑。18F-AV-1又名18F-Florbetaben，能選擇性與AD患者腦組織內(nèi)的淀粉樣蛋白斑結(jié)合，與NFT、Pick小體、Lewy小體等不結(jié)合。18F-Florbetaben PET顯像的臨床實(shí)驗(yàn)表明，18F-Flor betaben可用于鑒別AD、額顳葉癡呆和正常人［15］。18F-AV-45又名18F-Fl or betapir，18F-AV-45的藥代動(dòng)力學(xué)性能良好，臨床III期實(shí)驗(yàn)表明，18F-AV-45對(duì)AD患者腦內(nèi)Aβ斑顯像的圖像信噪比高［16］。是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個(gè)用于老年癡呆診斷的放射性藥物。此外，在11CADZ4694基礎(chǔ)上研制的18F-ADZ4694，對(duì)同一AD的顯像研究表明，18F-ADZ4694與11C-PIB對(duì)AD顯像性能一致，由于18F-ADZ4694用半衰期更長(zhǎng)18F標(biāo)記，比11C-PIB更有臨床應(yīng)用前景［17］。

2.3 tau蛋白結(jié)合類PET顯像劑

神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）是AD患者腦內(nèi)另一個(gè)重要的病理特征，是由過(guò)度磷酸化的tau蛋白組成成對(duì)螺旋形纖維（PHF-tau）互相纏繞形成的。tau蛋白是正常神經(jīng)軸突內(nèi)微管相關(guān)蛋白，能穩(wěn)定微管、調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性并能促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)。在病理?xiàng)l件下（如AD），tau蛋白出現(xiàn)異常磷酸化并自我聚集。tau蛋白的異常程度和NFT量與AD患者的認(rèn)知障礙及神經(jīng)通路惡化程度密切相關(guān)。目前用于臨床研究的能與PHF-tau蛋白結(jié)合的正電子顯像劑有18F-T807和18F-T808、11C-PBB3等，化學(xué)結(jié)構(gòu)式示于圖3。David 等［18－19］首次將18F－T807、18F－T808應(yīng)用于 AD的臨床研究，18F-T807、18F-T808能特異性的與NFT-tau結(jié)合，而不與β淀粉樣蛋白斑結(jié)合，正常腦組織內(nèi)結(jié)合很低，幾乎不和腦白質(zhì)結(jié)合且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。臨床研究顯示，隨 AD病情進(jìn)展，18F-T807、18F-T808在腦內(nèi)的濃聚逐步增高，是有應(yīng)用前景的用于AD患者早期診斷的PET顯像劑。Masahir o等［20］研制的11C-PBB3是 PBBs（phenyl／pyridinyl-butadienyl-benzot hiazoles／benzot hia-zoliu ms）類與tau蛋白結(jié)合的AD類顯像劑，在臨床PET研究中，11C-PBB3在AD患者腦內(nèi)海馬處濃聚，而此處異常磷酸化的tau蛋白聚集最多的，PET顯像發(fā)現(xiàn)11C-PBB3和11C-PIB一樣其濃聚程度和AD病情進(jìn)展程度密切相關(guān)，11CPBB3可能更有臨床應(yīng)用前景。

圖3 用于臨床的tau蛋白結(jié)合類PET顯像劑分子結(jié)構(gòu)式Fig.3The chemical structural for mula of PET i maging agent f or tau proteins

2.4 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)的PET顯像劑

AD患者腦內(nèi)多條神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)受累，包括膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、腎上腺素能遞質(zhì)系統(tǒng)、阿片受體、以及組胺等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，由于神經(jīng)元的變性、缺失引起相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)合成減少，神經(jīng)遞質(zhì)受體功能下調(diào)等改變。其中以膽堿能系統(tǒng)最明顯，AD的中樞膽堿能系統(tǒng)變化以基底前腦膽堿系統(tǒng)最明顯，包括Meynert基底核和內(nèi)側(cè)隔核，它們投射到海馬和大腦皮層的廣泛區(qū)域，AD患者的基底前腦膽堿能神經(jīng)元約有90%喪失，神經(jīng)生物化學(xué)研究顯示，AD患者乙酰膽堿（ACh）的合成減少，乙酰膽堿酯酶（ACh T）活性下降，且與癡呆的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。反映乙酰膽堿酯酶（ACh T）活性的PET顯像劑主要有11C-MP4 A，11C-MP4P，11C-Donepezil。 Alessandra等［21］用11C-MP4 A對(duì)10例遺忘性輕度認(rèn)知障礙（a MCI）、7例可能性AD（p AD）和有Lewy小體的癡呆（DLB）進(jìn)行PET顯像，結(jié)果表明，在AD的早期階段即a MCI階段已經(jīng)出現(xiàn)了廣泛的乙酰膽堿酯酶的活性下降。

膽堿能系統(tǒng)缺陷不能單純理解為含有ACh的神經(jīng)元缺陷，膽堿能突觸前受體在突觸傳遞中起放大作用，且控制其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。研究表明，AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)末梢突觸前煙堿型N受體和毒蕈堿型M2受體數(shù)量減少，而突觸后受體（M1，M3）則相對(duì)保存完好，這些受體的變化很可能影響信息傳遞，導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。PET顯像劑11C-Nicotine和11C-Beztropine分別能和膽堿能神經(jīng)突觸前膜的N受體和M2受體結(jié)合而顯像，從而能從分子水平上對(duì)AD的膽堿能系統(tǒng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)［22］。

圖4 用于臨床的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)的PET顯像劑分子結(jié)構(gòu)式Fig.4The chemical str uctural for mula of PET i maging agent for Cholinergic neurotransmitter systems

5－羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與AD的神經(jīng)精神癥狀，尤其是抑郁癥狀密切相關(guān)。在AD中，5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能下降已經(jīng)被AD尸檢病理和臨床研究得到證實(shí)。尸檢病理發(fā)現(xiàn)AD大腦皮層、顳葉內(nèi)帶、中縫核的等區(qū)域的5-羥色胺神經(jīng)元丟失、神經(jīng)突觸減少、突觸前膜的5－羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）以及突觸后膜的5-羥色胺受體（包括5-HT1A、5-HT2A亞型）有明顯下降，目前的研究表明，5-HT2A在AD的早期遺忘性認(rèn)知功能障礙（a MCI）階段就有下調(diào)。11C-DASB和18F-Altanserin是能分別和5-HTT、5-HT2A特異性結(jié)合的PET顯像劑（分子結(jié)構(gòu)式示于圖5），通過(guò)PET顯像能在活體顯示AD腦內(nèi)5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)改變。Lisbeth Marber等［23］將11C-DASB和18F-Altanserin用于 AD患者和健康對(duì)照者PET顯像，結(jié)果表明，18F-Altanserin顯示的5-HT2A下降在除丘腦外的腦內(nèi)廣泛區(qū)域均比正常人明顯，而11C-DASB顯示的5－HTT在AD腦內(nèi)下降區(qū)域主要位于顳葉內(nèi)側(cè)和枕葉、前額葉皮質(zhì)，并且下降的程度不等，提示在AD病程中5-HT2A下調(diào)要早于5-HTT。

圖5 用于臨床的5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)結(jié)合PET顯像劑分子結(jié)構(gòu)式Fig.5The chemical str uctural f or mula of PET i maging agent for 5-serotonin neurotransmitter systems

近年來(lái)還有一些反映AD腦內(nèi)其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能改變的PET顯像劑的研究報(bào)道，包括能與組胺H1受體結(jié)合［24］、腎上腺素A1受體結(jié)合［25］、Sig ma 1 受 體 結(jié) 合 的［26］其 他 結(jié) 合 型 顯像劑，提供了觀察AD早期腦內(nèi)病理生理變化的窗口。

2.5 神經(jīng)炎癥類PET顯像劑

小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥在AD的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。尸檢病理表明在β淀粉樣蛋白斑的周圍有活化的小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)。小膠質(zhì)細(xì)胞屬于單核巨嗜細(xì)胞系統(tǒng)，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能吞噬沉積的β淀粉樣蛋白，在發(fā)揮保護(hù)作用的同時(shí)，持續(xù)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能分泌炎癥類細(xì)胞因子，腫瘤壞死因子α、活性氧代謝產(chǎn)物、一氧化氮等引起慢性炎癥，發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，促進(jìn)神經(jīng)元退行性改變。在神經(jīng)炎癥過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的炎癥類細(xì)胞因子能與星形細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子受體結(jié)合，并與細(xì)胞溶質(zhì)型磷酸酶（c PLA2）和分泌型磷酸酶（s PLA2）偶聯(lián)而使其活化，這些酶的活化后水解細(xì)胞膜磷脂上花生四烯酸（AA）。在AD腦內(nèi)AA的代謝上調(diào)，AA的參入系數(shù)（K＊）增高。11C-AA可以通過(guò)測(cè)定AD腦內(nèi)花生四烯酸的K＊來(lái)評(píng)估神經(jīng)炎癥反應(yīng)程度。Gluseppe Esposito等［27］將11C-AA 應(yīng)用于8例AD和9例正常對(duì)照者腦顯像，結(jié)果表明，對(duì)腦容積進(jìn)行萎縮校正后，AD患者整個(gè)大腦灰質(zhì)的AA參入系數(shù)較對(duì)照組提高了26%，尤其在有淀粉樣蛋白斑和活化的小膠質(zhì)細(xì)胞皮層、海馬和小腦扁桃體區(qū)域更明顯。

另外，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)外周苯二氮卓受體（PBR）增加，這種受體是一種相對(duì)分子質(zhì)量量為18 KD的轉(zhuǎn)定位蛋白（TSPO），能和外周苯二氮卓受體特異性結(jié)合的PET顯像劑，可以直接顯示活化的小膠質(zhì)細(xì)胞。目前研制成功的PBR PET顯像有11C-PK11195、11C-DAA1106、11CPBR28、11C-DPA713、11C-DAA1106、11C-vinpocetine、11C－DA5216、18F－PBR、18F－DPA714、18FPBR111、18F-FEDAA1106 及18F-PK11195 等，分子結(jié)構(gòu)式示于圖6，其中，11C-PK11195目前廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化的顯像劑，在AD、額顳葉癡呆和Pakinson病等其他神經(jīng)退行性癡呆中，大腦邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)中均可見(jiàn)11CPK11195攝取增加。最近的一項(xiàng)研究表明，在MCI中，50%的病例11C-PK11195攝取增加［28］。Fu mihiko Yasuno等［29］用11C-DAA1106對(duì) MCI患者進(jìn)行顯像，隨訪觀察發(fā)現(xiàn)最終轉(zhuǎn)化為AD的患者腦內(nèi)11C-DAA1106攝取高于不轉(zhuǎn)化為AD的患者，而且在 MCI腦內(nèi)的11C-DAA1106攝取高于已經(jīng)明確診斷為AD的患者，表明小膠質(zhì)細(xì)胞的活化在出現(xiàn)臨床癡呆癥狀之前就已經(jīng)存在，11C-DAA1106可用監(jiān)測(cè)早期AD病人的疾病進(jìn)展情況。

圖6 部分和外周苯二氮卓受體結(jié)合的PET顯像劑分子結(jié)構(gòu)式Fig.6The chemical str uctural f or mula of PET i maging agents for peripher al benzodiazepine receptor

2.6 神經(jīng)細(xì)胞凋亡類PET顯像劑

根據(jù)AD形成的淀粉樣蛋白瀑布假說(shuō)，Aβ聚集為淀粉樣蛋白斑塊后引起一系列連鎖反應(yīng)最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性、凋亡，在AD發(fā)病過(guò)程中，神經(jīng)元的凋亡將會(huì)增加，提示能與凋亡細(xì)胞膜上暴露的磷脂酰絲氨酸結(jié)合的PET顯像劑也可用于AD進(jìn)行顯像。目前這方面研究報(bào)道較少。本課題組合成的18F-DPAZn2和 Annexin V一樣能和凋亡細(xì)胞膜上暴露的磷脂酰絲氨酸結(jié)合，對(duì)AD轉(zhuǎn)基因鼠進(jìn)行18F-DPAZn2顯像，發(fā)現(xiàn)AD轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)18F-DPAZn2攝取較正常鼠增高（相關(guān)結(jié)果待發(fā)表），提示18FDPAZn2可能應(yīng)用AD顯像。

3 結(jié)語(yǔ)

總之，由于AD發(fā)病機(jī)理和病理變化研究取得的成果，大大推動(dòng)了相關(guān)正電子顯像劑的研究進(jìn)展。對(duì)于AD的診斷，以糖代謝顯像劑18FFDG的應(yīng)用最早、最成熟；目前，β淀粉樣蛋白斑及tau蛋白結(jié)合類PET顯像劑、神經(jīng)遞質(zhì)及受體類PET顯像劑、小膠質(zhì)細(xì)胞活化類PET顯像劑的研發(fā)進(jìn)展迅速，其中，以β淀粉樣蛋白斑及tau蛋白結(jié)合類顯像劑和小膠質(zhì)細(xì)胞活化類PET顯像劑最有應(yīng)用前景，11C、18F標(biāo)記的很多PET顯像劑已經(jīng)進(jìn)入臨床II、III期實(shí)驗(yàn)，有望在不久的將來(lái)應(yīng)用于臨床常規(guī)檢查。神經(jīng)遞質(zhì)及受體類PET顯像劑及凋亡類PET顯像劑也可望用于AD PET顯像。

但是，尚存在以下主要問(wèn)題：（1）很多顯像劑對(duì)于AD的診斷缺乏特異性，其顯像結(jié)果與其他神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病部分重疊；（2）進(jìn)入AD臨床研究的PET顯像劑較多，但大部分研究病例數(shù)較少，缺乏大規(guī)模的臨床應(yīng)用研究。因此，在研制新型特異性更高、藥代動(dòng)力學(xué)特性更優(yōu)良的PET顯像劑、以及進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究方面需要進(jìn)一步努力，為AD的早期診斷和療效監(jiān)測(cè)提供更加優(yōu)良的PET顯像劑，為廣大AD患者及家人帶來(lái)福音。

［1］Hebert LE，Scherr PA，Bienias JL，et al.Alzhei mer disease in the US population：Prevalence esti mates using the 2000 census［J］.Arch Neurol，2003，60：1 119-1 122.

［2］Gatz M，Reynolds CA，F(xiàn)ratiglioni L，et，al.Role of genes and environ ments f or explaining Alzhei mer disease［J］.Arch Gen Psychiatr y，2006，63：168-174.

［3］Selkoe DJ.Toward a co mprehensive theor y f or Alzhei mer’s disease.Hypothesis：Alzhei mer’s disease is caused by the cerebral accumulation and cytotoxicity of amyloid beta-pr otein［J］.Ann N Y Acad Sci，2000，924：17-25.

［4］Shankar Vallabhajosula.Positron Emission Tomography Radiophar maceuticals f or Imaging Brain Beta-Amyloid［J］.Seminars in Nucl Med，2011，41（4）：283-299.

［5］Meredit h N，Braskie，Arthur W，et al.Recent Advances in Imaging Alzhei mer’s Disease［J］.Jour nal of Alzhei mer’s Disease，2013，33：313-327.

［6］Kjell N，Christer H，Juha OR，et al.Radiophar maceuticals for positron emission tomography investigations of Alzhei mer’s disease［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2010，37：1 575-1 593.

［7］Mosconi L.Brain glucose metabolism in the early and specific diagnosis of Alzhei mer’s disease FDGPET studies in MCI and AD［J］.Eur J Nucl Med Mol Imag，2005；32：486-510.

［8］Lisheng C，Robert BI，Victor W.Pike Radioligand Develop ment f or PET Imaging ofβ-Amyloid （Aβ）-Current Status［J］.Current Medicinal Chemistr y，2007，14：19-52.

［9］Rik O，Nelleke T，Jessica C，et al.Longitudinal imaging of Alzhei mer pat hology using［11C］PIB，［18F］FDDNP and ［18F］FDG PET［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2012，39：990-1 000.

［10］Brück A，Virta JR，Koivune Jn，et al.［11C］PIB，［18F］FDG and MR imaging in patients with mild cognitive i mpair ment［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2013，40：1 567-1 572.

［11］Anton F，Anders J，Zsolt C，et al.Low backgr ound and high contrast PET i maging of amyloidβwith ［11C］AZD2995 and ［11C］AZD2184 in Alzheimer’s disease patients［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2013，40：580-593.

［12］Yukitsuka K，Nobuyuki O，Shozo F，et al.2-（2-［2-Di methylaminothiazol -5-yl］Et henyl）-6-（2-［Fluor o］Ethoxy）Benzoxazole：A Novel PET A-gent for In Vivo Detection of Dense Amyloid Plaques in Alzheimer’s Disease Patients［J］.The Jour nal of Nuclear Medcine，2007，48 （4 ） ：553-561.

［13］Nelissen N，Van Laere K，Thurfjell L，et al.Phase 1 study of the Pittsburgh compound derivative18F-flutemetamol in healthy volunteers and patients with probable Alzhei mer disease［J］.J Nucl Med，2009，50，1 251-1 259.

［14］Shizuo H，Hideto mo Y，Yutaka S，et al.［18F］Flutemetamol amyloid-beta PET imaging compared with［11C］PIB across the spectr u m of Alzhei mer’s disease［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2014，42（2）：290-300.

［15］Victor L，Villemagne RS.Co mparison of11C-Pi B and18F-flor betaben f or Aβi maging in ageing and Alzhei mer’s disease［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2012，39：983-989.

［16］Camus V，Payoux P，Barr L，et al.Using PET with18F-AV-45 （florbetapir）to quantify brain amyloid load in a clinical environ ment［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2012，39：621-631.

［17］Christopher CR，Svetlana P.Head-to-Head Co mparison of11C-Pi B and18F-AZD4694 （NAV4694）for b-Amyloid Imaging in Aging and Dementia［J］.The Jour nal of Nuclear Medcine，2013，54 （6）：880-886.

［18］David TC，Shadfar BA，Katrin S，et al.Early Clinical PET Imaging Results with the Novel PHF-Tau Radioligand ［F-18］-T807［J］.Jour nal of Alzhei mer’s Disease，2013，34：457-468.

［19］David T，Chiena A，Katrin S，et al.Early Clinical PET Imaging Results wit h the Novel PHF-Tau Radioligand［F18］-T808［J］.Journal of Alzheimer’s Disease，DOI 10.3233／JAD-130098.

［20］Masahiro M，Hitoshi S，Tetsuya S，et al.Imaging of Tau Pathology in a Tauopathy Mouse Model and in Alzhei mer Patients Co mpared to Nor mal Controls［J］.Neuron 2013，79，1 094-1 108.

［21］Alessandra M，Valentina G，Rosa Maria M，et al.［11C］-MP4 A PET Cholinergic Measurementsin Amnestic Mild Cognitive Impair ment，Probable Alzhei mer’s Disease and Dementiawith Lewy Bodies：A Bayesian Method and Voxel-Based A-nalysis［J］.Jour nal of Alzhei mer’s Disease，2012，31：387-399.

［22］Ah madul K，Ove A，Anders W，et al.PET i maging of cortical11C-nicotine binding correlates with the cognitive f unction of attention in Alzhei mer’s disease ［J］.Psychophar macology，2006，188：509-520.

［23］Lisbeth M，Vibe GF，Jan K，et al.Loss of serotonin 2 A receptors exceeds loss of serotonergic projections in early Alzhei mer’s disease：a co mbined［11C］DASB and［18F］altanserin-PET study［J］.Neur obiology of Aging，2012，33：479-487.

［24］Manabu T，Hideki M，Kentaro I，et al.Roles of histamine in regulation of arousal and cognition：f unctional neuroi maging of histamine H1 receptors in human brain［J］.Life Sciences，2002，72：409-414.

［25］Fukumitsu N，Ishii K，Kimura Y，et al.Adenosine A（1）receptors using 8-dicyclopropyl methyl-1-［（11）C］methyl-3-propylxanthine PET in Alzheimer＇s disease［J］.Ann Nucl Med，2008，22（10）：841-847.

［26］Mishina M，Ohyama M，Ishii K，et al.Low density of sig ma 1 receptors in early Alzhei mer＇s disease［J］.Ann Nucl Med，2008，22（3）：151-156.

［27］Giuseppe E，Giampier o G，Jeih-San L，et al.Imaging Neuroinflammation in Alzhei mer’s Disease with Radiolabeled Arachidonic Acid and PET［J］.J Nucl Med，2008，49：1 414-1 421.

［28］Adriana T，Claudio P，Modesto de Candia，et al.Targeting of the Translocator Protein 18 k Da（TSPO）：A Valuable Approach for Nuclear and Optical Imaging of Activated Microglia［J］.Bioconjugate Chemistry，2013，24：1 415-1 428.

［29］Fu mihiko Y，Jun K，Miho O，et al.Increased binding of peripheral benzodiazepine receptor in mild cognitive i mpair ment–dementia converters measured by positr on emission tomography wit h［11C］DAA1106［J］.Psychiatry Research：Neuroi maging，2012，203：67-74.