4-（三氟甲基）哌啶鹽酸鹽的合成

劉廣生，劉占龍，李德剛

（金凱(遼寧)化工有限公司， 遼寧 阜新 123000）

4-（三氟甲基）哌啶，CAS#：155849-49-3，是一種重要的新型雜環(huán)類有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥和橡膠助劑等產(chǎn)品的合成。目前，有關(guān) 4-三氟甲基哌啶的合成方法報道較少。本文中，我們以2-氯-4-三氟甲基吡啶為原料，經(jīng)兩步加氫還原，以較高的收率和純度得到了4-（三氟甲基）哌啶的鹽酸鹽[1,2]。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

2-氯-4-三氟甲基吡啶（自制，純度99%），高純氫氣（外購，純度 99.9%）、5%鈀炭催化劑（外購），其他原料均為工業(yè)品。

安捷倫7890A氣相色譜儀；CJ-2型高壓反應(yīng)釜。

1.2 反應(yīng)原理

1.3 實驗方法

1.3.1 4-三氟甲基吡啶的合成

取2-氯-4-三氟甲基吡啶100 g、碳酸鈉60 g、異丙醇300 mL投入1 000 mL裝有攪拌器的高壓釜內(nèi)，將5 g用異丙醇洗滌脫水后的5%Pd/C催化劑投入高壓釜中，密閉釜蓋。分別用氮氣、氫氣置換 3次。置換完畢后充氫至0.3～0.4 MPa，升溫至35～40 ℃。在此溫度下保持反應(yīng)，反應(yīng)壓力下降時及時充氫。反應(yīng)約15 h后壓力不再下降，反應(yīng)完畢。降至常溫、排壓，用氮氣置換3次。打開釜蓋，取樣分析： 4-三氟甲基吡啶含量91%，4-（三氟甲基）哌啶含量6.3%。抽濾。濾餅用異丙醇洗滌。濾液直接用于下一步反應(yīng)。

1.3.2 4-（三氟甲基）哌啶的合成

將上述濾液投入附有攪拌的 1 000 mLl高壓釜內(nèi)，將用異丙醇洗滌脫水的5%Pd/C催化劑10 g加入高壓釜中。分別用氮氣、氫氣置換 3次。置換完畢后充氫升壓，控制反應(yīng)溫度 95～100 ℃，壓力0.5～0.6 MPa，在此條件下保持反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)壓力下降時及時充氫。反應(yīng)約5 h后壓力不再下降，反應(yīng)完畢。降至常溫、排壓，用氮氣置換3次。打開釜蓋，取出物料抽濾，濾出催化劑用異丙醇洗滌后回收。

1.3.3 4-（三氟甲基）哌啶鹽酸鹽的制備

將前步濾液冷卻至 0 ℃，通入干燥的 HCl氣體，至反應(yīng)器內(nèi)無煙霧為止。有白色結(jié)晶析出，繼續(xù)深冷至-15 ℃，過濾，得濾餅干重 68 g，含量98.6%。濾液濃縮至100 mL，冷凍至-15 ℃，過濾，得濾餅干重18 g，含量99.8%。產(chǎn)品合計86 g，產(chǎn)品收率超過80%。

2 結(jié)果與討論

2.1 堿對加氫反應(yīng)過程的影響

用2-氯-4-三氟甲基吡啶制備4-（三氟甲基）哌啶時，反應(yīng)須經(jīng)兩步完成。第一步先合成中間體4-三氟甲基吡啶，第二步再由中間體4-三氟甲基吡啶合成4-（三氟甲基）哌啶。

在合成4-三氟甲基吡啶時，需使用縛酸劑來吸收反應(yīng)產(chǎn)生的 HCl。本實驗采用無水碳酸鈉作為縛酸劑。表1是堿用量對產(chǎn)物組成的影響。

表1 堿用量對產(chǎn)物組成的影響Table 1 The influence of alkali dosage on product composition

從表1中的數(shù)據(jù)可以看到，減少堿用量，會產(chǎn)生副產(chǎn)物2-羥基-4-三氟甲基吡啶。這是因為，當(dāng)堿與原料的摩爾投料比為1：1時，碳酸鈉與反應(yīng)生成的HCl反應(yīng)生成碳酸氫鈉和氯化鈉，沒有水產(chǎn)生。但當(dāng)堿與原料的摩爾投料比＜1時，碳酸鈉與反應(yīng)生成的HCl反應(yīng)生成氯化鈉和水，生成的水在Pd/C催化劑存在下，可取代吡啶環(huán)上的氯生成 2-羥基-4-三氟甲基吡啶。

為避免酸堿中和產(chǎn)生的水，第一步加氫還原反應(yīng)也可使用有機(jī)堿，如三乙胺等。但有機(jī)堿的引入，將增加產(chǎn)品純化難度。

在由4-三氟甲基吡啶合成4-三氟甲基哌啶時，加氫反應(yīng)溫度須提高至 90～100 ℃。但在此溫度下，即使堿與原料的摩爾投料比等于1︰1，仍會有大量的羥基物生成。所以，本實驗只能分兩步進(jìn)行，在進(jìn)行第二步反應(yīng)前，必須將體系中的堿過濾除去。

2.2 溶劑的選擇

由于反應(yīng)中使用了大量的固體堿，為保證反應(yīng)體系的流動性，加氫反應(yīng)須在溶劑中進(jìn)行?？墒褂玫娜軇┯屑状?、乙醇、異丙醇等。溶劑的影響主要體現(xiàn)在成鹽結(jié)晶步驟。由于4-（三氟甲基）哌啶鹽酸鹽在甲醇和乙醇中的溶解度較高，所以在成鹽時析出的產(chǎn)品量較少。我們采用異丙醇為溶劑，成鹽結(jié)晶后析出的產(chǎn)品量相對較多，結(jié)晶母液經(jīng)深冷、濃縮等方法析晶，仍可得到高含量的產(chǎn)品。

3 結(jié) 論

(1)以2-氯-4-三氟甲基吡啶為原料經(jīng)二步加氫可高收率地合成高純度的4-（三氟甲基）哌啶。

(2)用2-氯-4-三氟甲基吡啶加氫合成4-（三氟甲基）哌啶時，縛酸劑碳酸鈉與原料摩爾投料量應(yīng)相等，否則，酸堿中和產(chǎn)生的水將導(dǎo)致副產(chǎn)物2-羥基-4-三氟甲基吡啶的生成。

(3)用異丙醇做為加氫反應(yīng)溶劑，可以提高產(chǎn)品的結(jié)晶收率。

［1］柳葉;謝西平.一種4-三氟甲基哌啶的還原制備方法:中國,CN1025 58027A[P].2012-07-11.

［2］閭肖波;柳葉.一種純化4-三氟甲基哌啶的方法:中國,CN 102558028 A[P].2012-07-11.

［3］劉春生, 羅根祥. 維生素 B1催化合成 2-苯基-2,3-二氫-1H 伯啶［J］. 遼寧石油化工大學(xué)學(xué)報，2012, 32（1）：13.