普萘洛爾治療嬰幼兒復(fù)雜性血管瘤60例

盧靜靜,黃美蓮,付桂莉,鄭源泉

(武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心皮膚科,武漢 430016)

普萘洛爾治療嬰幼兒復(fù)雜性血管瘤60例

盧靜靜,黃美蓮,付桂莉,鄭源泉

(武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心皮膚科,武漢 430016)

目的 觀察普萘洛爾對(duì)嬰幼兒復(fù)雜性血管瘤的臨床療效及安全性。方法復(fù)雜性血管瘤患兒60例,每天給予普萘洛爾1.5～2.0 mg·kg-1,tid,po,3～5 d;出院后再連續(xù)服藥6～8個(gè)月。隨訪時(shí)觀察并記錄患兒血管瘤的大小、質(zhì)地及顏色變化,監(jiān)測(cè)患兒服藥前后的心電圖、血壓、血糖、肝功能及腎功能有無(wú)異常改變,處理治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果草莓型血管瘤有效率93.8%,海綿型血管瘤有效率100.0%,混合型血管瘤有效率95.2%?；純褐委熀? h心率有變化23例,出現(xiàn)輕度至中度胃腸道反應(yīng)10例,出現(xiàn)輕度低血壓4例,出現(xiàn)低血糖、神情煩躁等各3例。結(jié)論口服普萘洛爾治療嬰幼兒復(fù)雜性血管瘤療效顯著,安全性較高,值得推廣應(yīng)用。

普萘洛爾;血管瘤/嬰幼兒

血管瘤是嬰幼兒最常見(jiàn)的良性腫瘤,其治療方法很多,針對(duì)不同類型血管瘤的治療方法包括手術(shù)、冷凍、激光和藥物治療等。少數(shù)復(fù)雜性血管瘤發(fā)展迅速,可出現(xiàn)感染、潰瘍、壞死、出血,繼發(fā)畸形、功能障礙等,使用上述治療方法療效欠佳或者安全性差。2008年6月,Léauté-Labrèae意外發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對(duì)血管瘤有良好療效,這種方法迅速引起各國(guó)學(xué)者的關(guān)注,從而引發(fā)了一系列關(guān)于普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用[1-3]。然而,部分血管瘤本身就存在自行消退的特點(diǎn),因而難以區(qū)分是血管瘤自行進(jìn)入消退期還是藥物控制了血管瘤生長(zhǎng)并使瘤體消退。2010年12月至2012年12月,筆者對(duì)60例瘤體部位特殊、生長(zhǎng)速度快、面積大、常規(guī)治療療效差的復(fù)雜性血管瘤患兒給予普萘洛爾治療,觀察其臨床療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 嬰幼兒復(fù)雜性血管瘤60例,排除支氣管炎、肺炎、竇性心動(dòng)過(guò)緩、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、急性心力衰竭及哮喘家族史的患兒,其中男18例,女42例,年齡2個(gè)月～2歲,瘤體面積(1 cm×1 cm)～(25 cm×6 cm)。依據(jù)1999年Waner和Suen提出的血管瘤分類方法:草莓型(位于乳頭狀真皮層)32例次、海綿型(位于網(wǎng)狀真皮層和皮下組織)10例次、混合型(同時(shí)具有草莓型和海綿型特點(diǎn))21例次。按瘤體發(fā)生部位分類:頭面部42例次、軀干12例次、四肢8例次、外陰生殖器1例次(其中3例患兒出現(xiàn)2個(gè)部位血管瘤)。

1.2 治療方法 患兒收入院接受心電圖、血壓、血糖、肝腎功能等相關(guān)檢查,檢查結(jié)果正常的患兒給予普萘洛爾(山西云鵬制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H14020768,規(guī)格:每片10 mg)治療,＜6個(gè)月患兒1.5 mg·kg-1,≥6個(gè)月患兒2.0 mg·kg-1,每天分3次口服。住院期間每天監(jiān)測(cè)血壓、心率、血糖、呼吸、消化道癥狀以及瘤體張力、大小和顏色變化,＜6個(gè)月患兒觀察5 d,≥6個(gè)月者觀察3 d。出院后指導(dǎo)家長(zhǎng)按劑量每天用藥,如有不適隨時(shí)復(fù)診,無(wú)異常情況定期門(mén)診復(fù)診,復(fù)查心電圖、血壓、血糖、肝腎功能以及瘤體張力、大小和顏色變化,根據(jù)療效、體質(zhì)量及有無(wú)不良反應(yīng)調(diào)整治療劑量。口服藥物時(shí)間不超過(guò)8個(gè)月,治療效果滿意后1個(gè)月內(nèi)逐漸減停藥物。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 口服藥物6～8個(gè)月后依據(jù)血管瘤質(zhì)地、顏色和大小進(jìn)行分析,對(duì)療效采用ACHAUER等[4]提出的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)級(jí),Ⅰ級(jí)為瘤體縮小＜25%,Ⅱ級(jí)為瘤體縮小及皮損顏色消退26%～50%,Ⅲ級(jí)為瘤體及皮損顏色消退51%～75%,Ⅳ級(jí)為皮損消退75%以上或者皮膚恢復(fù)完全正常。有效率為瘤體縮小25%以上的病例占該類型血管瘤總數(shù)的百分比。

2 結(jié)果

2.1 療效 口服普萘洛爾1～3 d后,90%患兒瘤體張力均有不同程度變軟減小、顏色開(kāi)始變暗、體積開(kāi)始萎縮、溫度變低;治療2～3個(gè)月后,大部分患兒瘤體萎縮明顯,顏色變淡;治療6～8個(gè)月后,瘤體基本消退13例次,瘤體消退＞1/2為35例次,瘤體消退約1/4為12例次;瘤體無(wú)明顯變化3例次。見(jiàn)表1,2。

表1顯示口服普萘洛爾的有效例數(shù)為草莓型30例(93.8%)、海綿型10例(100.0%)、混合型20例(95.2%),不同類型血管瘤有效病例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Χ2=0.66,P＞0.05)。

從表2中可以發(fā)現(xiàn):嬰幼兒復(fù)雜性血管瘤以頭面頸部病例為主,其次為軀干部位,這與嬰幼兒血管瘤的好發(fā)部位有關(guān);口服普萘洛爾對(duì)機(jī)體不同部位的復(fù)雜性血管瘤的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Χ2=1.97,P＞0.05)。

表1 普萘洛爾治療不同類型血管瘤患兒的療效 例次

表2 普萘洛爾治療發(fā)生在不同部位的血管瘤療效 例次

2.2 不良反應(yīng) 23例患兒服藥后出現(xiàn)一過(guò)性心動(dòng)過(guò)緩,未出現(xiàn)明顯臨床癥狀,為安全起見(jiàn)將普萘洛爾用量減至1.2～1.5 mg·kg-1,在1周內(nèi)逐漸加至足量,復(fù)查心電圖正常,堅(jiān)持足量用藥。10例患兒出現(xiàn)胃腸不適,主要表現(xiàn)為腹瀉,對(duì)癥給予口服枯草桿菌、腸球菌二聯(lián)活菌多維顆粒劑(媽咪愛(ài))、蒙脫石散劑(思密達(dá))后癥狀緩解,囑其多飲水防止脫水。4例患兒出現(xiàn)輕度低血壓,處理同一過(guò)性心動(dòng)過(guò)緩。3例2～4個(gè)月的患兒出現(xiàn)低血糖,囑其餐后服藥或用藥后服少許糖水。3例患兒早期服藥后出現(xiàn)煩躁,未予特殊處理,短期內(nèi)癥狀消失。1例患兒出現(xiàn)心肌酶譜輕度升高,追問(wèn)病史后發(fā)現(xiàn)患兒近日有上呼吸道感染病史,出于安全考慮,建議患兒暫停藥;2周后復(fù)查心肌酶譜恢復(fù)正常,家長(zhǎng)要求恢復(fù)治療,用藥后監(jiān)測(cè)心肌酶譜無(wú)異常。1例患兒手足冰涼,囑其注意手腳保溫,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

嬰幼兒血管瘤是兒童皮膚科門(mén)診最常見(jiàn)的良性腫瘤性疾病,該瘤體自嬰兒出生后6～8個(gè)月處于生長(zhǎng)期,很多單純型的血管瘤如草莓型血管瘤8個(gè)月后進(jìn)入穩(wěn)定期,1歲后進(jìn)入消退期,最終慢慢完全消退。文獻(xiàn)報(bào)道口服普萘洛爾治療增殖期血管瘤療效肯定,安全性好[5-7],但很多血管瘤增殖期后自行進(jìn)入穩(wěn)定期,最后慢慢進(jìn)入消退期,因而難以證明普萘洛爾在瘤體消退的過(guò)程中起到積極作用。本研究結(jié)果顯示,即使無(wú)消退趨勢(shì)或其他方法治療無(wú)效的的血管瘤患兒口服普萘洛爾也有較好療效?？傊?使用口服普萘洛爾治療嬰幼兒復(fù)雜性血管瘤療效肯定、安全性高、家長(zhǎng)依從性好,具有很好的社會(huì)效益,且隨訪至今還未發(fā)現(xiàn)停用該藥物后血管瘤復(fù)發(fā)跡象。

本組患兒治療過(guò)程中常見(jiàn)的不良反應(yīng)為服藥后1 h心率變化、低血壓及胃腸道不適,其機(jī)制為普萘洛爾通過(guò)與腎上腺素受體結(jié)合拮抗交感神經(jīng)興奮進(jìn)而引起的心動(dòng)過(guò)緩、低血壓及胃腸道蠕動(dòng)加快所致[7]。這些不良反應(yīng)均為暫時(shí)性,經(jīng)過(guò)緩慢增加藥物至足量的過(guò)程及對(duì)癥支持處理,患兒均能耐受,且停藥后癥狀消失。1例患兒服藥后引起的心肌酶譜升高,分析心肌酶升高是由于病毒感染導(dǎo)致,且停藥2周后恢復(fù)治療,檢測(cè)患兒心肌酶譜未發(fā)現(xiàn)異常。＜6個(gè)月的患兒服藥后引起低血糖,可能與普萘洛爾引起糖耐量異常,機(jī)體對(duì)葡萄糖的吸收比普通人差,為預(yù)防低血糖,囑咐家長(zhǎng)餐后服藥或者服藥后飲用少量糖水。

普萘洛爾通過(guò)何種機(jī)制發(fā)揮作用治療血管瘤目前尚無(wú)定論。一般認(rèn)為普萘洛爾通過(guò)促進(jìn)血管收縮、血管生成抑制和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡聯(lián)合作用使瘤體顏色變暗、質(zhì)地變軟、瘤體變小甚至消退[8-10]。瘤體消退的早期改變是因?yàn)榉沁x擇性β-受體的阻斷作用引起嬰幼兒血管瘤的血管收縮,從而導(dǎo)致早期瘤體顏色迅速改變,伴隨瘤體質(zhì)地明顯變軟。治療過(guò)程中的中期變化是RAF分裂素活化蛋白激酶途徑的衰減調(diào)節(jié),從而降低堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因的表達(dá)。治療后期則啟動(dòng)毛細(xì)血管凋亡程序從而加速血管瘤的消退。因而,該藥在增殖期及消退期都可能對(duì)血管瘤有治療作用。

盡管使用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的適應(yīng)證、停藥指征、療效判斷和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)目前還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但令人振奮的是,臨床雙盲隨機(jī)安慰藥對(duì)照試驗(yàn)正在世界多個(gè)臨床中心進(jìn)行,基于這些最初臨床觀察所進(jìn)行的相關(guān)研究將給嬰兒血管瘤的治療帶來(lái)更廣闊的前景。

[1] NAOURI M,SCHILL T,MARUANI A,et al.Successful treatment of ulcerated haemangioma with propranolol[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2010,24(9):1109-1112.

[2] ZVULUNOV A,MCCUAIQ C,FRIEDEN I J,et al.Oral propranolol therapy for infantile hemangiomas beyond the proliferation phase:a multicenter retrospective study[J]. Pediatr Dermatol,2011,28(2):94-98.

[3] BUCKMILLER L M,MUNSON P D,DYAMENAHALLI U, etal.Propranololforinfantilehemangiomas:early experience at a tertiary vascular anomalies center[J]. Laryngoscope,2010,120(4):676-681.

[4] ACHAUER B M,CHANG C J,VANDER K V M.Management of hemangioma of infancy:review of 245 patients [J].Plast Reconstr Surg,1997,99(5):1301-1308.

[5] 雷水生,朱璐,張遠(yuǎn)紅,等.普萘洛爾和潑尼松治療嬰幼兒增生期血管瘤的臨床觀察[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志, 2012,26(7):597-600.

[6] 靳職雷,續(xù)艷玲,薛雷,等.口服普萘洛爾治療嬰幼兒增生期血管瘤35例臨床分析[J].中國(guó)口腔頜面外科雜志,2012,10(2):159-162.

[7] 王書(shū)軍,陳濛,于海洲,等.口服普萘洛爾治療嚴(yán)重嬰幼兒血管瘤的臨床觀察[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2013,22 (15):1616-1618.

[8] STORCH C H,HOEGER P H.Propranolol for infantile haemangiomas:insights into the molecular mechanisms of action[J].Br J Dermatol,2010,163(2):269-274.

[9] LAMY S,LACHAMBRE M P,LORD-DUFOUR S,et al. Propranolol suppresses angiogenesisin vitro:inhibition of proliferation,migration,and differentiation of endothelial cells[J].Vsacul Pharmacol,2010,53(5-6):200-208.

[10] 李麗,馬琳.普萘洛爾治療嬰兒重癥血管瘤的療效及不良反應(yīng)[J].國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志,2010,36(6):325-327.

DOI 10.3870/yydb.2014.08.018

R972;R543

A

1004-0781(2014)08-1047-03

2013-08-21

2013-11-21

盧靜靜(1983-),女,山東濟(jì)寧人,醫(yī)師,碩士,研究方向:嬰幼兒血管瘤。電話:(0)18602755391,E-mail: 329592475@qq.com。

黃美蓮(1952-),女,湖北武漢人,主任醫(yī)師,研究方向:嬰幼兒血管瘤及小兒疑難雜癥。電話:027-82433241,E-mail:huangmeilian@tom.com。