血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥聯(lián)合β受體阻斷藥治療擴(kuò)張型心肌病療效的Meta分析

嚴(yán)廣東,張穩(wěn)柱,李自成,李健豪,張?jiān)谟?趙善雋

(1.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科,廣州 511400;2.暨南大學(xué)第一臨床學(xué)院,廣州 510630;3.暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,廣州 510630)

血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥聯(lián)合β受體阻斷藥治療擴(kuò)張型心肌病療效的Meta分析

嚴(yán)廣東1,2,張穩(wěn)柱1,李自成3,李健豪1,張?jiān)谟?,趙善雋1

(1.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科,廣州 511400;2.暨南大學(xué)第一臨床學(xué)院,廣州 510630;3.暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,廣州 510630)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)聯(lián)合β受體阻斷藥治療擴(kuò)張型心肌病(DCM)的臨床療效和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)庫、Pubmed、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)。嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)質(zhì)量后,采用RevMan5.0版軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入15個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT),患者總計(jì)880例。Meta分析結(jié)果顯示:ACEI聯(lián)合β受體阻斷藥治療DCM后,左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑、6 min步行試驗(yàn)和心率控制較單獨(dú)ACEI組及常規(guī)組均有改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;病死率較常規(guī)組明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論ACEI和β受體阻斷藥聯(lián)用治療DCM對(duì)逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心臟泵血功能、改善生活質(zhì)量及降低病死率方面有重要作用,無明顯不良反應(yīng),可作為DCM一線基礎(chǔ)治療方案,值得臨床推廣。

血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥;β受體阻斷藥;心肌病,擴(kuò)張型;Meta分析

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是一種以左心室或雙心室擴(kuò)大、心肌收縮功能障礙為主要特征原因不明的最常見心肌疾病,已成為除冠心病和高血壓以外導(dǎo)致心力衰竭(心衰)的主要病因之一。其最終可發(fā)展為難治性的心衰,且伴發(fā)復(fù)雜惡性心律失常,猝死率高。目前尚無特異性治療方法,預(yù)后極差,5年生存率不及50%。發(fā)病原因可能與感染、代謝異常、自身免疫異常、遺傳等因素相關(guān)[1],其中神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制的參與起著貫穿始終的重要作用,促進(jìn)了心室重構(gòu)及心衰的進(jìn)展,DCM患者的去甲腎上腺素、血管緊張肽Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)等因子水平均明顯升高,故抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制的參與在DCM的綜合治療中有重要價(jià)值[2-4]。DCM患者心衰發(fā)作時(shí)予利尿、強(qiáng)心等治療,心衰癥狀可有一定的改善,但并不能阻止DCM的進(jìn)展及心衰反復(fù)發(fā)作甚至猝死。目前臨床上具有明顯抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物主要有血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、AngⅡ受體拮抗藥和β受體阻斷藥,均能降低心血管猝死事件發(fā)生[5],但其聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于DCM患者的心功能改善、心室重構(gòu)及預(yù)后改善尚缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。筆者在本研究中旨在收集ACEI聯(lián)合β受體阻斷藥治療DCM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),進(jìn)行Meta分析以期為臨床應(yīng)用提供科學(xué)指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無論是否采用盲法,語種限于中英文。

1.1.2 研究對(duì)象 納入患者的診斷參照WHO或國(guó)內(nèi)公認(rèn)的關(guān)于擴(kuò)張型心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組給予吸氧、限鹽、洋地黃、利尿藥等常規(guī)抗心衰治療(常規(guī)組)或再加以聯(lián)用ACEI治療(單獨(dú)ACEI組),治療組為在常規(guī)抗心衰基礎(chǔ)上聯(lián)用ACEI和β受體阻斷藥(聯(lián)合組)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 包括超聲心動(dòng)圖指標(biāo)(左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑)、運(yùn)動(dòng)耐量的變化(6 min步行試驗(yàn))、心率控制水平及病死率改善情況;安全性指標(biāo)主要為不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非治療性的臨床研究、動(dòng)物研究和非原始文獻(xiàn);②試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn),隨機(jī)分期自身對(duì)照;③治療組干預(yù)措施除ACEI和β受體阻斷藥外還給予了對(duì)照組未使用的其他治療藥物或方法;④進(jìn)行ACEI和β受體阻斷藥間比較;⑤重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳文獻(xiàn);⑥具體用藥過程記錄不詳。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)庫、PubMed、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫(VIP)。篩選中英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。檢索日期從數(shù)據(jù)庫建立～2013年7月。中文檢索詞:“血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥”“ACEI”“依那普利”“培哚普利”“卡托普利”“福辛普利”“賴諾普利”“喹那普利”“苯那普利”“貝那普利”“西拉普利”“雷米普利”“β受體阻斷藥”“美托洛爾”“普萘洛爾”“比索洛爾”“阿替洛爾”“拉貝洛爾”“卡維地洛”“擴(kuò)張型心肌病”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”及相應(yīng)的其他不同表達(dá)方式;英文檢索詞:“Angiotensinconvertingenzymeinhibitors”“ACEI”“Enalapril”“perindopril”“captopril”“fosinopril”“l(fā)isinopril”“quinapril”“benazepril”“cilazapril”“ramipril”“Beta-blocker”“Metoprolol”“propranolol”“bisoprolol”“atenolol”“l(fā)abetalol”“carvedilol”“Dilated cardiomyopathy”“randomized control trial”“RCT”。

1.3 資料提取 資料先由兩名對(duì)文獻(xiàn)提取及評(píng)價(jià)篩選工作熟練、對(duì)擴(kuò)張型心肌病發(fā)病及診治熟悉的研究員分別進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)和提取,再交叉核對(duì),對(duì)有分歧而難以確定納入與否的研究通過討論或由第三名研究員決定。資料提取包括:①一般情況,包括文獻(xiàn)題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源;②研究特征,包括研究對(duì)象的特點(diǎn)(研究對(duì)象的例數(shù)、年齡、性別、病程、病情、隨訪期限等)、各組間的基線可比性、干預(yù)措施;③療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照改良Jadad量表對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)分:①隨機(jī)分配方法是否恰當(dāng);②隨機(jī)分配隱藏方案是否恰當(dāng);③盲法實(shí)施情況;④是否描述了失訪/退出的發(fā)生情況。得分1～3分視為低質(zhì)量,4～7分視為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(odds ratio, OR)表示效應(yīng)量;計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference,MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)表示效應(yīng)量;可信區(qū)間(confidence interval,CI)設(shè)為95%。各納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性分析采用卡方檢驗(yàn),若P＞0.1,研究結(jié)果間具有同質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;若P≤0.1,研究結(jié)果間存在異質(zhì)性,分析其異質(zhì)性來源,對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。對(duì)異質(zhì)性來源不明的采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用漏斗圖以分析納入研究是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 初檢出中文文獻(xiàn)121篇和英文文獻(xiàn)29篇,經(jīng)過閱讀文章題目和摘要后選擇文獻(xiàn)37篇。按設(shè)計(jì)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn),仔細(xì)閱讀全文,最后共納入15項(xiàng)研究[6-20]患者880例,其中常規(guī)治療+ACEI+β受體阻斷藥(聯(lián)合組)459例,常規(guī)治療或常規(guī)治療+ACEI(對(duì)照組)421例,以上ACEI和β受體阻斷藥的給藥均為:小劑量開始,漸至耐受量或目標(biāo)劑量,并酌情調(diào)整。其中英文文獻(xiàn)7篇[6-9,11-12,17],中文文獻(xiàn)8篇。納入的15項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),其中2項(xiàng)研究[15,19]是按照隨機(jī)數(shù)字表法分配,6項(xiàng)研究[6-8,11-12,15]提及盲法,所有研究均未描述是否采用分配隱藏及是否存在失訪/退出,納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

續(xù)表1

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 超聲心動(dòng)圖指標(biāo)

2.2.1.1 左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF) 6項(xiàng)研究[6,8,10-13]比較了聯(lián)合組與單獨(dú)ACEI組LVEF情況,其異質(zhì)性檢驗(yàn)為Χ2=8.59,df=5(P=0.13);5項(xiàng)研究[14-15,17,19-20]比較了聯(lián)合組與常規(guī)組LVEF情況,其異質(zhì)性檢驗(yàn)為Χ2=25.05,df=4(P＜0.000 1)。Meta分析的結(jié)果顯示:聯(lián)合組LVEF改善優(yōu)于單獨(dú)ACEI組及常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分別為[MD=4.51,95% CI(2.49,6.52),顯著性檢驗(yàn)Z=4.38(P＜0.000 1)]、[MD=6.54,95%CI(3.68,9.41),顯著性檢驗(yàn)Z=4.47 (P＜0.000 01)]。見圖1。

圖1 聯(lián)合組和對(duì)照組LVEF影響的Meta分析

2.2.1.2 左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD) 4項(xiàng)研究[9-12]比較了聯(lián)合組與單獨(dú)ACEI組LVEDD情況,其異質(zhì)性檢驗(yàn)為Χ2=1.97,df=3 (P=0.58);6項(xiàng)研究[14-19]比較了聯(lián)合組與常規(guī)組LVEDD情況,其異質(zhì)性檢驗(yàn)為Χ2=8.02,df=5(P=0.16)。Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)合組LVEDD改善優(yōu)于單獨(dú)ACEI組及常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分別為[MD=-4.99,95%CI (-6.98,-3.00),顯著性檢驗(yàn)Z=4.92(P＜0.000 01)]、[MD=-4.77,95%CI(-5.81,-3.73),顯著性檢驗(yàn)Z= 8.98(P＜0.000 01)]。見圖2。

2.2.2 6 min步行距離(6 minutes walk test,6MWT)兩項(xiàng)研究[7,10]比較了聯(lián)合組與單獨(dú)ACEI組6MWT情況,其異質(zhì)性檢驗(yàn)為Χ2=22.59,df=1(P＜0.000 01);2項(xiàng)研究[16,19]比較了聯(lián)合組與常規(guī)組6MWT情況,其異質(zhì)性檢驗(yàn)為Χ2=1.10,df=1(P=0.29)。Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)合組6MWT優(yōu)于單獨(dú)ACEI組及常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分別為[MD=79.69,95%CI(3.13, 156.26),顯著性檢驗(yàn)Z=2.04(P=0.04)]、[MD= 42.46,95%CI(18.07,66.86),顯著性檢驗(yàn)Z=3.41 (P=0.000 6)]。見圖3。

2.2.3 心率水平 6項(xiàng)研究[6-10,13]比較了聯(lián)合組與單獨(dú)ACEI組心率水平的變化,其異質(zhì)性檢驗(yàn)為Χ2= 49.98,df=5(P＜0.000 01);2項(xiàng)研究[14,19]比較了聯(lián)合組與常規(guī)組心率水平的變化,其異質(zhì)性檢驗(yàn)為Χ2= 2.01,df=1(P=0.16)。Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)合組心率的控制水平明顯優(yōu)于單獨(dú)ACEI組及常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分別為[MD=-11.06,95%CI(-16.90, -5.21),顯著性檢驗(yàn)Z=3.71(P=0.000 2)]、[MD= -14.77,95%CI(-16.25,-13.29),顯著性檢驗(yàn)Z= 19.56(P＜0.000 01)]。見圖4。

圖2 聯(lián)合組和對(duì)照組LVEDD影響的Meta分析

圖3 聯(lián)合組和對(duì)照組6 min步行距離影響的Meta分析

圖4 聯(lián)合組和對(duì)照組對(duì)心率影響的Meta分析

2.2.4 病死率 3項(xiàng)研究[15-16,18]比較了聯(lián)合組與常規(guī)組隨訪死亡的情況,其異質(zhì)性檢驗(yàn)為Χ2=0.04,df=2 (P=0.98)。Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)合組病死率控制優(yōu)于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.39,95%CI (0.17,0.90),顯著性檢驗(yàn)Z=2.20(P=0.03)]。見圖5。

2.2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 4項(xiàng)研究[8,13-14,20]提及了不良反應(yīng)發(fā)生情況:無明顯不良反應(yīng)發(fā)生,僅少數(shù)患者出現(xiàn)干咳、頭暈、心動(dòng)過緩、低血壓等不良反應(yīng),但尚可耐受或調(diào)整藥物劑量后即可緩解。

2.3 發(fā)表偏倚 對(duì)納入的研究作漏斗圖分析,結(jié)果顯示各個(gè)研究效應(yīng)點(diǎn)整體基本呈對(duì)稱倒漏斗型分布,說明納入研究無明顯的發(fā)表性偏倚。見圖6。

3 討論

DCM是由心肌彌漫性壞死、凋亡、心肌纖維化導(dǎo)致的心臟擴(kuò)大,最終出現(xiàn)心力衰竭及嚴(yán)重的心律失常。目前已有大量研究證實(shí),無論其病因?yàn)楹?神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)(即交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))在其發(fā)病機(jī)制和心衰形成及進(jìn)展中扮演著重要作用[2-4],故在DCM的治療上提出了神經(jīng)-激素抑制理論。ROLFO等[21]研究發(fā)現(xiàn)血液中去甲腎上腺素可作為DCM一項(xiàng)最合理的治療監(jiān)測(cè)指標(biāo)。近年來,有報(bào)道在DCM治療中,通過手術(shù)阻滯左胸交感神經(jīng)可明顯改善患者心功能,提高生活質(zhì)量[22],但手術(shù)方式畢竟存在著很大風(fēng)險(xiǎn)且費(fèi)用高昂。臨床上已有可較明顯抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物:ACEI和β受體阻斷藥。ACEI能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化,及抑制激肽酶Ⅱ,通過緩激肽-前列腺素-一氧化氮發(fā)揮作用;β受體阻斷藥能抑制腎上腺素能系統(tǒng),還具有免疫調(diào)節(jié)作用,可調(diào)節(jié)DCM患者體內(nèi)的各種炎癥因子[23]。實(shí)際上,DCM反復(fù)心衰發(fā)作還與心室不同步有關(guān)。MANRIQUE等[24]發(fā)現(xiàn)此類藥物還具有改善心室不同步作用。研究顯示此類藥物對(duì)DCM可改善左室重構(gòu)及心功能惡化[25-27],同時(shí)可控制心律失常及預(yù)防猝死。雖在DCM的臨床治療中已使用了ACEI和β受體阻斷藥,但二者聯(lián)合應(yīng)用于DCM患者,其實(shí)際獲益及安全性報(bào)道不一,尚缺乏科學(xué)全面統(tǒng)一的應(yīng)用評(píng)價(jià)。因此,就ACEI聯(lián)合β受體阻斷藥治療DCM患者的療效及安全性作系統(tǒng)評(píng)價(jià),具有很大的必要性及臨床實(shí)用性。

圖5 聯(lián)合組和常規(guī)組對(duì)病死率影響的Meta分析

圖6 各組對(duì)LVEF改善對(duì)比漏斗圖

本研究將ACEI聯(lián)合β受體阻斷藥組分別與常規(guī)組及單用ACEI組進(jìn)行Meta分析,結(jié)果綜合分析顯示: ACEI和β受體阻斷藥聯(lián)合應(yīng)用DCM,對(duì)逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心臟泵血功能、改善生活質(zhì)量及降低病死率方面有重要作用,無明顯不良反應(yīng),安全有效,可作為DCM一線基礎(chǔ)治療方案。此類藥物臨床使用較為普遍,特別適用于廣大基層醫(yī)院開展應(yīng)用,具有切實(shí)的臨床效益及社會(huì)效益,值得廣泛臨床推廣。

本次Meta分析具有一定局限性,如:①納入研究?jī)H小部分描述了隨機(jī)方法,無一描述是否實(shí)施了隱藏分組,不實(shí)施或不充分實(shí)施隱藏分組會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果評(píng)價(jià)不客觀;②部分研究未描述是否實(shí)施盲法,可能會(huì)導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚;③納入研究的樣本量相對(duì)較小,會(huì)影響檢驗(yàn)效能;④由于ACEI和β受體阻斷藥藥物眾多,可能有小部分此類研究未納入而對(duì)評(píng)價(jià)效果有一定影響;⑤納入研究間的時(shí)間跨度相對(duì)較大,檢測(cè)技術(shù)等會(huì)有改變,可能對(duì)測(cè)量指標(biāo)產(chǎn)生一定誤差;⑥納入研究的藥物使用量及使用時(shí)間存在差異,會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

DCM目前在全球及我國(guó)的發(fā)病率日益增高,嚴(yán)重危害著人們的生命及生活質(zhì)量,在新的更佳的成熟治療方式出現(xiàn)前,以現(xiàn)有的醫(yī)療條件水平,如何更好地抑制其發(fā)展惡化、改善預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量已顯得十分必要[28]。當(dāng)然,為更科學(xué)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物聯(lián)合治療DCM的療效,今后研究應(yīng)盡可能將螺內(nèi)酯[29]也并入研究,同時(shí)增大樣本量,詳細(xì)描述試驗(yàn)所采用的具體隨機(jī)方法和如何實(shí)施分配隱藏,同時(shí)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以觀察長(zhǎng)期療效。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.010

R972.1;R541

B

1004-0781(2014)08-1018-07

2013-09-27

2014-02-24

嚴(yán)廣東(1984-),男,安徽蚌埠人,在讀碩士,研究方向:擴(kuò)張性心肌病的基礎(chǔ)研究和臨床治療。電話:(0) 13760796977,E-mail:xinmaqiao456@126.com。

張穩(wěn)柱(1966-),男,云南羅定人,主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師,博士,研究方向:心血管疾病的診斷與治療。電話: 020-34859342,E-mail:wenzhuzhang@sohu.com。