抗風濕藥物對類風濕關(guān)節(jié)炎患者心血管疾病的預防作用及機制

饒莉,崔劉福

(1.唐山市工人醫(yī)院風濕免疫科,唐山 063000;2.華北煤炭醫(yī)學院附屬開灤醫(yī)院風濕免疫科,唐山 063000)

抗風濕藥物對類風濕關(guān)節(jié)炎患者心血管疾病的預防作用及機制

饒莉1,崔劉福2

(1.唐山市工人醫(yī)院風濕免疫科,唐山 063000;2.華北煤炭醫(yī)學院附屬開灤醫(yī)院風濕免疫科,唐山 063000)

目的 探討抗風濕藥物(DMARDs)治療類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者早發(fā)性動脈硬化的效果和機制,為減少RA患者心血管意外的發(fā)生提供理論依據(jù)。方法對72例早期RA患者,分別在治療前后檢測紅細胞沉降速率(ESR)和超敏C-反應蛋白(hs-CRP)以評價患者炎癥情況,并監(jiān)測頸動脈內(nèi)-中膜厚度(cIMT)以及內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(ED-FMD)。在研究過程中使用疾病程度指數(shù)評級標準(DAS28)評估RA疾病嚴重程度,使用健康評估問卷-傷殘指數(shù)(HAQ-DI)評級標準評定患者的生活質(zhì)量。根據(jù)患者疾病嚴重程度應用甲氨蝶呤(MTX)、羥氯喹(HCQ)和柳氮磺吡啶(SSZ)3種藥物單獨或者聯(lián)合治療。結(jié)果治療1年后,ESR、hs-CRP、DAS28與HAQ-DI均有顯著改善(均P＜0.01),同時患者的血脂狀況也有明顯變化。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.58)。治療1年后cIMT值(0.43± 0.08)mm比基礎(chǔ)水平(0.50±0.16)mm顯著下降(P=0.002)。FMD%由基礎(chǔ)水平5.26升高至7.57,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.041)。結(jié)論使用DMARDs對RA進行早期干預不僅能有效控制病情,而且可以延緩動脈粥樣硬化的進程,還可以降低心血管事件引起的病死率。

抗風濕藥物;關(guān)節(jié)炎,風濕性;血脂;心血管事件

冠心病等心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者主要并發(fā)癥和死亡原因之一。根據(jù)最新文獻報道,RA患者CVD發(fā)病率13%,而正常人群只有5%,RA患者心肌梗死的總體發(fā)病率比值(incidence rate ratio,IRR)為1.7(95%CI 1.5～1.9),與2型糖尿病患者的發(fā)病風險相似[1.7(95%CI 1.6～1.8)][1],RA患者中由CVD引起的死亡比正常人群高50%～72%,壽命預期較正常人縮短5～10年[2]。RA患者中發(fā)生CVD的原因是多方面的,除傳統(tǒng)的CVD的危險因素(如高血壓、糖尿病、高脂血癥)外,RA病程中的持續(xù)炎癥反應所致內(nèi)皮細胞損傷、脂質(zhì)代謝紊亂等因素,也加速了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),抗風濕藥物(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)除能直接控制患者的癥狀外,還能減少RA患者發(fā)生動脈粥樣硬化、發(fā)生CVD的風險[3]。但對其機制的研究筆者較少見到,因此本試驗通過72例早期RA患者自身對照研究,初步探討DMARDs對患者臨床癥狀、血脂以及血管內(nèi)皮細胞功能的影響,為RA患者早發(fā)動脈粥樣硬化的防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 試驗對象為2009年12月至2011年3月間唐山市工人醫(yī)院風濕科收治的72例早期RA患者,所有病例診斷均符合中國風濕協(xié)會2007年制定的RA診斷標準。納入標準為:患者病史不足1年,之前沒有服用DMARDs或類固醇類藥(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDS)的病史。排除標準:在治療前患者有下列病史之一,包括冠狀動脈疾病或心腦血管病變、糖尿病、肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥30]、家族性血脂代謝異常(原發(fā)性高脂血癥)、周圍血管病變、甲狀腺功能減退、腎病(血清肌酐≥265.2 μmol·L-1或肌酐清除速率≤30 mL·min-1)、肝病、庫欣綜合征及吸煙史。也排除了使用影響脂類代謝的藥物(降脂藥、β受體阻斷藥、口服避孕藥、雌激素、黃體酮、甲狀腺素、維生素E)的患者,同時排除近期(過去3個月內(nèi))懷孕婦女。試驗共包含72例患者,男12例,女60例,年齡18～60歲,平均(38.3±10.6)歲,平均病程(0.46±0.28)年。試驗方案得到唐山市工人醫(yī)院倫理委員會批準,所有參加試驗的患者均簽署了知情同意書。

1.2 試驗設(shè)計 在治療前和治療后12個月檢測患者的觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、健康調(diào)查問卷殘疾指數(shù)和痛覺模擬評分。計算患者的疾病程度評級指數(shù)(disease activity score 28,DAS28)。患者的治療方案為甲氨蝶呤(methotrexate,MTX,上海信誼藥廠有限公司,批準文號:國藥準字H31020644,規(guī)格:每片2.5 mg),單獨用藥每周20 mg,20周后減至每周12.5 mg;聯(lián)合用藥每周7.5 mg;羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ,上海中西藥業(yè)股份有限公司,批準文號:國藥準字X19990263,規(guī)格:每片100 mg)400 mg·d-1,20周后減至200 mg·d-1;柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SSZ,西安康拜爾制藥有限公司,批準文號:國藥準字H61021855,規(guī)格:每片0.25 g),初始0.5 g·d-1,漸增至2 g·d-1,20周后減至1 g·d-1。上述藥物均為口服,如不能有效控制病情,必要時使用短期、低劑量類固醇(≤7.5 mg·d-1,持續(xù)3個月)。每3個月進行一次隨訪,檢查患者癥狀并決定是否需要改變用藥劑量。隨訪時通過問卷調(diào)查患者的飲食習慣和生活方式是否發(fā)生改變。記錄體質(zhì)量和BMI。在68例患者中有52例(76.47%)在1年內(nèi)同時使用了這3種藥。在治療1年后,4例患者失訪。隨訪期內(nèi)患者的飲食習慣和生活方式?jīng)]有明顯變化。

抗風濕藥物聯(lián)合用藥方案,MTX單獨用藥2例, MTX+HCQ、MTX+SSZ和HCQ+SSZ二聯(lián)用藥分別為8,6和1例,MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)用藥51例。

1.3 實驗室研究 在每3個月一次的隨訪中要對患者進行血常規(guī)、肝功能等常規(guī)生化檢查。在治療前和治療第12個月隨訪時采集病例血樣。采集后的血液樣本立即離心并收集血清,-70℃冰箱保存并在1周內(nèi)進行血清檢測。檢測患者總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、脂蛋白(lipoprotein, LP)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)。計算血漿動脈粥樣硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma,AIP),AIP= log(TG/HDL-C)。使用比濁儀(西門子公司)檢測高敏C-反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)。使用改良Westergren法檢測紅細胞沉降速率。

1.4 血管內(nèi)皮功能檢測

1.4.1 肱動脈舒張功能(flow-mediated vasodilatation,FMD)采用AcusonAntares超聲系統(tǒng)(西門子公司)對右肱動脈進行縱切面2～15 cm進行掃描,袖帶保持200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的膨脹度4.5 min,增加血流后進行第二次掃描,在袖帶放松后再次檢測動脈管腔直徑。如FMD(袖帶釋放后的直徑相對基準直徑的最大變化)不足4.5%則認為有內(nèi)皮功能紊亂,所有患者圖像掃描由經(jīng)過Kappa檢驗一致的檢驗師嚴格按照儀器操作規(guī)范進行。

1.4.2 頸動脈超聲 患者仰臥頸部微伸,對頸動脈進行掃描,檢測動脈粥樣硬化(斑塊阻塞動脈管腔＞50%)。在沒有斑塊的遠端頸動脈遠側(cè)壁的收縮末M-成像中檢測頸動脈內(nèi)-中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)。檢測管腔-內(nèi)膜界面和中膜-外膜界面之間的最大距離,得到左右兩側(cè)平均值。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 16.0版軟件進行統(tǒng)計學分析。所有正態(tài)分布變量以均數(shù)±標準差(±s)來表示。FMD%、DAS28和健康評估問卷傷殘指數(shù)(health assessment questionnaire disability index,HAQ-DI)為非正態(tài)分布,采用中位數(shù)[四分位數(shù)間距(IQR)]表示。應用配對t檢驗和非參數(shù)Wilcoxon符號秩和檢驗(非正態(tài)數(shù)據(jù))比較基礎(chǔ)和隨訪數(shù)據(jù),使用Pearson相關(guān)系數(shù)或Spearman相關(guān)系數(shù)確定基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和1年隨訪數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后的血脂及炎癥指標變化 治療1年后,所有患者的炎癥指標(ESR和hs-CRP)水平顯著降低(表1)?；颊叩难皆谥委熀笥兴纳?變化趨勢明顯。約58%患者總膽固醇水平下降,52%患者TG水平下降。42%患者HDL水平增加,LDL水平下降?；颊連MI保持不變(表1)。在DMARDs治療1年后,疾病活性變量(HAQ-DI和DAS28)明顯改善。14例患者康復(DAS28＜2.6),24例患者(35.3%)達到低疾病活動度(LDAS,DAS28＜3.2)。

2.2 患者內(nèi)皮細胞功能變化 79.4%(54/68)患者治療后cIMT有所改善。平均cIMT比治療前顯著降低,從治療前的(0.50±0.16)mm降到隨訪時的(0.43±0.08)mm(圖1A和1B)。69.1%(47/68)的患者1年治療后[7.57(95%CI 4.04～13.03)]FMD%比治療前[5.26(95%CI 2.9～10.6)]明顯提高。cIMT的變化與FMD的改變有關(guān),但這種關(guān)系并不顯著。筆者試圖找到炎癥指征變化與cIMT和FMD變化之間的關(guān)系,但并未得到顯著結(jié)果。見圖1～3。

3 討論

RA是以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病,可導致關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)進行性破壞,致殘率較高。近來的研究發(fā)現(xiàn)在RA患者中心血管發(fā)病率很高,是其主要死亡原因之一[4],絕大部分患者心血管方面的改變都是在動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的。炎癥反應可能是RA患者動脈粥樣硬化的主要誘因,因為慢性炎癥可激活內(nèi)皮細胞,增加局部趨化因子、細胞因子和黏附分子的分泌。這些分子能集中單核細胞和巨噬細胞于血管壁上并使LDL氧化(oxLDL),形成泡沫細胞或動脈粥樣硬化斑塊。有研究發(fā)現(xiàn),與健康人比較,RA患者存在血脂代謝紊亂,其血脂變化也具有致動脈粥樣硬化的作用[5-6]。因此筆者在本試驗中研究如何通過控制疾病活性、降低炎癥反應和改善血脂代謝來阻斷早期RA患者動脈粥樣硬化的進程。國內(nèi)外最新的研究發(fā)現(xiàn)在使用抗風濕藥物治療的RA患者發(fā)生CV疾病風險明顯下降[7]。EMERY等[8]發(fā)現(xiàn)MTX能降低RA患者中的CV死亡率,WESTLAKE等[9]指出早期使用MTX能降低RA患者發(fā)生CVD風險。郭惠芳等[10]也觀察到早期應用DMARDs治療,可以改善RA患者脂質(zhì)代謝,從而減少RA患者早發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)生。在本研究中,筆者對使用了MTX、HCQ和SSZ治療1年的患者進行了分析后,發(fā)現(xiàn)在風濕疾病活性變量(癥狀)顯著降低的同時,炎癥指標(ESR和hs-CRP)也顯著降低。這就證實了使用DMARDs藥物進行早期干預能在很大程度上降低炎癥反應以及疾病活性。試驗中的還有一個重要的發(fā)現(xiàn)是DMARDs治療1年后患者的血脂水平有一定程度的改善,血脂水平的下降也會減少患者發(fā)生心血管意外的風險和粥樣硬化發(fā)生率。

表1 DMARDs治療前后RA患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of RA patients before and after treatment with DMARDs ±s

表1 DMARDs治療前后RA患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of RA patients before and after treatment with DMARDs ±s

檢測時點患者/例BMI/ [kg·(m2)-1] ESR/ (mm·s-1) HGB/ (g·L-1) TC/ (mmol·L-1)基礎(chǔ)7222.6±4.063.9±32.2106.0±15.04.87±1.97治療1年后6822.7±4.333.5±21.6115.0±15.03.82±1.67P0.58＜0.010.002 10.02檢測時點TGHDLLDLLP(a) (mmol·L-1) AIP基礎(chǔ)2.11±1.321.41±0.582.38±0.72171.0±11.83.80±1.82治療1年后1.40±0.501.92±0.281.62±0.84146.3±20.42.06±0.60P0.030.060.020.070.02檢測時點hs-CRP/ (mg·L-1) DAS28評分中位數(shù)范圍HAQ-DI指數(shù)中位數(shù)范圍平均cIMT/ mm FMD/%中位數(shù)范圍基礎(chǔ)41.9±39.35.614.27～6.872.131.44～2.630.50±0.165.262.90～10.60治療1年后5.4±2.74.012.78～4.980.680.25～1.000.43±0.087.574.04～13.03P＜0.01＜0.01＜0.010.0020.041

A.治療前后平均血管內(nèi)-中膜厚度變化(cIMT);B.超聲圖像圖1 患者內(nèi)皮細胞功能變化A.changes of mean carotid intima-media thickness(cIMT)before and after treatment;B.ultrasonographFig.1 Changes of endotheliocyte function in patients

A.治療前;B.治療1年后圖2 患者治療前后肱動脈靜息和充血直徑變化超聲圖像A.before treatment;B.one year after treatmentFig.2 Ultrasonographic images on the diameter of resting and hyperemia brachial artery before and after treatment

圖3 治療前后FMD%變化Fig.3 Changes of flow mediated vasodilatation(FMD) before and after treatment

內(nèi)皮功能障礙(endothelial dysfunction,ED)是動脈粥樣硬化形成中的危險因素,在粥樣硬化病變形成之前就已經(jīng)出現(xiàn)。由傳統(tǒng)危險因素和系統(tǒng)性炎癥所導致的慢性ED和血管炎,是RA患者動脈粥樣硬化形成的重要機制。慢性炎癥和ED在動脈粥樣硬化所有階段均發(fā)揮著重要的作用。在RA中內(nèi)皮表達黏附分子如細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1和選擇素,促進單核細胞的黏附,而炎性因子TNF-α、CD40、CRP及IL-1則可以誘導黏附分子的表達,并通過誘導表達膠原酶和基質(zhì)降解酶,加劇對關(guān)節(jié)軟骨的損傷。目前臨床上一般使用高分辨率的超聲檢測儀監(jiān)測動脈粥樣硬化的發(fā)生。其中cIMT和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能是檢測亞臨床動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能紊亂的簡便、無創(chuàng)工具[11]。研究中發(fā)現(xiàn)在DMARDs治療后cIMT和FMD明顯改善。由于早期RA患者的嚴重炎癥反應與動脈壁的結(jié)構(gòu)和功能的改變有關(guān),因此本試驗結(jié)果支持早期炎癥控制后能逆轉(zhuǎn)動脈結(jié)構(gòu)改變和糾正內(nèi)皮功能紊亂,也說明疾病早期的進程的是可逆性的。

一些研究發(fā)現(xiàn)對早期RA患者使用生物制劑不僅能降低疾病活性和炎癥反應,還能延緩化學損傷以及關(guān)節(jié)侵蝕的進程。早期使用生物制劑能降低cIMT,提高FMD%,從而降低心血管疾病的風險[12]。但一般來說生物制劑價格高,而本試驗的結(jié)果提示使用DMARDs較生物制劑更便宜并且能有效改善cIMT和FMD%,即能有效治療RA。

研究中筆者考慮了NSAIDs以及生活方式相關(guān)因素(如身體鍛煉、酗酒)所造成的可能混雜效應。同時NSAIDs長期使用會在一定程度上影響FMD%,但短期使用不會產(chǎn)生任何影響。因此試驗中NSAIDs只用于短期疼痛緩解。同時還排除了吸煙和酗酒的患者。通過定期問卷調(diào)查對患者的飲食習慣和生活方式進行常規(guī)監(jiān)測。在隨訪中記錄患者的BMI,了解患者的依從性,沒有顯著變化。但本試驗仍有一定的局限性,主要樣本量較小,隨訪期有失訪。同時無法認定炎癥負荷的改善與動脈粥樣硬化進程的減緩之間存在相關(guān)性。仍需進一步研究及進行生物指標的探索來解釋這一問題。

試驗揭示早期治療不僅能控制疾病活性還能通過控制炎癥反應,改善脂類代謝來減緩甚至逆轉(zhuǎn)早期動脈粥樣硬化的進程,從而減少RA患者的心血管并發(fā)癥和死亡的發(fā)生。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.009

Effects and Mechanism of Atherosclerosis Prevention by DMARDs in Patients with Rheumatoid Arthritis

RAO Li1,CUI Liu-fu2
(1.Department of Gynaecology and Obstetrics,Tangshan Worker Hospital,Tangshan 063000,China;2.Department of Rheumatology and Immunology,the Affiliated Kailuan Hospital of North China Coal Medical University,Tangshan 063000,China)

Objective To investigate the effect of DMARDs on the prevention of early-onset atherosclerosis in rheumatoid arthritis(RA)patients for exploring an appropriate schedule to reduce cardiovascular events.MethodsSeventytwo patients with early RA were included in this study.Erythrocyte sedimentation rate(ESR)and high sensitivity C reactive protein(hs-CRP)were detected before and after treatment to evaluate inflammation.Carotid intima-media thickness(cIMT)and endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation(ED-FMD)were monitored.Disease Activity Score in 28 Joints(DAS28) and health assessment questionnaire-disability index(HAQ-DI)was used to assess severity degree of RA and life quality of the patients,respectively.The patients were treated with methotrexate(MTX),hydroxychloroquine(HCQ)and sulfasalazine(SSZ) alone or combined based on severity of RA.ResultsAfter 1 year of treatment,ESR,hs-CRP,DAS28 and HAQ-DI were significantly improved(allP＜0.01).At the same time,the serum lipid levels also had obvious changes.However,there was no obvious difference in body mass index(BMI)after 1 year.The cIMT ratio value was significantly decreased compared to baseline (0.43±0.08 mm vs.0.50±0.16 mm,P=0.002),and FMD%also significantly improved from basic value of 5.26 to 7.57 after treatment(P=0.041).ConclusionEarly intervention of RA by using DMARDs can effectively control the disease and slow the progression of atherosclerosis,but also reduce cardiovascular mortality.

Antirheumatic drug;Arthritis,rheumatoid;Blood lipid;Cardiovascular events

R971.1;R714.252

A

1004-0781(2014)08-1012-06

2013-09-24

2013-12-03

饒莉(1974-),女,河北唐山人,副主任醫(yī)師,碩士,研究方向:風濕免疫學。電話:0315-3721860,E-mail: raolitsh@163.com。