耐甲氧西林金黃色葡萄球菌嚴(yán)重感染的處理：影響療效的因素

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌嚴(yán)重感染的處理：影響療效的因素

Management of serious methicillin-resistantStaphylococcus aureusinfections：what are the limits？

2008年歐洲抗生素耐藥監(jiān)測系統(tǒng)（European Antimicrobial Resistance Surveillance System，EARSS）的24個參與國，MRSA比率仍超過10%；其中11個國家超過25%。而且，越來越多的數(shù)據(jù)顯示，MRSA感染患者預(yù)后較MSSA感染患者差。嚴(yán)重醫(yī)院MRSA感染，如菌血癥、醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的病死率和并發(fā)癥風(fēng)險尤其高。對于這類感染的最佳治療仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

該文基于歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID）和國際化療學(xué)會（International Society of Chemotherapy，ISC）共同主辦的一個專家小組會議錄，主要討論的關(guān)鍵問題包括：

·萬古霉素是否仍為適用于嚴(yán)重、威脅生命的MRSA感染患者的一線治療藥物？

· 目前采用的萬古霉素臨床折點(diǎn)是否恰當(dāng)，如果不恰當(dāng)，應(yīng)如何設(shè)定？

· 達(dá)托霉素和利奈唑胺的作用？

· 未來研究的關(guān)鍵領(lǐng)域是什么？

一、萬古霉素

長期以來，萬古霉素是MRSA嚴(yán)重感染初始治療的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來，有研究者開始對此提出警告，尤其是對于有嚴(yán)重或威脅生命的膿毒癥［菌血癥／心內(nèi)膜炎、VAP或細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）升高］的患者。近期有文獻(xiàn)推薦萬古霉素用于治療非威脅生命的膿毒癥及萬古霉素 MIC≤1 mg／L或未知的細(xì)菌引起的感染。但使用MIC值指導(dǎo)治療的效果因人而異。目前，萬古霉素被推薦用于MRSA發(fā)生率高的衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)內(nèi)或有其他MRSA感染危險因素的患者發(fā)生疑似金葡菌嚴(yán)重感染患者的經(jīng)驗(yàn)性治療。

萬古霉素存在許多局限性，使其在抗菌治療中的地位出現(xiàn)了一定的爭議。在MSSA嚴(yán)重感染的患者中，萬古霉素的殺菌性和臨床療效欠佳。萬古霉素的治療指數(shù)較窄，大劑量使用時可能發(fā)生腎毒性，需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。同時，該藥物的體內(nèi)藥動學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，且在肺泡襯液中濃度較低。一些回顧性分析顯示，萬古霉素治療MRSA肺炎的效果欠佳。還有證據(jù)顯示，MRSA菌株中存在對萬古霉素敏感性逐漸下降的現(xiàn)象，即MIC“漂移”。

目前萬古霉素耐藥仍然罕見。2008年已報告11株萬古霉素中介的金葡菌（vancomycin-intermediateS．a(chǎn)ureus， VISA）和2株萬古霉素耐藥的金葡菌（vancomycin-resistantS．a(chǎn)ureus，VRSA）。異質(zhì)性VISA（Heterogeneous VISA，h VISA）株是一種小型細(xì)胞亞群，通常包括105～106個集落形成單位，可以在萬古霉素濃度為4 mg／L的環(huán)境下生長。需要采用改良菌群分析法（population analysis profile，PAP）檢測。有研究報告萬古霉素MIC升高與h VISA出現(xiàn)有關(guān)，通過PAP方法發(fā)現(xiàn)，在萬古霉素MIC為2 mg／L的MRSA菌株中，有高達(dá)50%菌株為h VISA。但h VISA菌株的萬古霉素MIC也可能在敏感范圍內(nèi)（0．5～1 mg／L）。h VISA表型是VISA的前體。

但并非所有的監(jiān)測研究均顯示MIC隨時間推移出現(xiàn)漂移。E試驗(yàn)通常比肉湯稀釋法（BMD）得出的檢測結(jié)果高一個稀釋度。自動化檢測系統(tǒng)無法準(zhǔn)確檢測＜2 mg／L的MIC。

近期曾接受萬古霉素治療血流感染患者的MRSA菌株可能對萬古霉素的敏感性下降，對萬古霉素的耐受性上升。若既往曾采用萬古霉素，還可能導(dǎo)致對達(dá)托霉素的敏感性下降。

目前用于定義萬古霉素敏感的MIC折點(diǎn)為≤2 mg／L。判斷萬古霉素有效性的最佳預(yù)測因素是24 h萬古霉素濃度-時間曲線下面積和MIC的比（AUC／MIC）。在中性粒細(xì)胞減少的小鼠模型和葡萄球菌肺炎患者中，AUC／MIC＞400均為提示預(yù)后較好的最佳預(yù)測水平。MIC升高提示達(dá)到藥效學(xué)目標(biāo)的可能性降低，并會影響治療的有效性。檢測MIC的方法不同，折點(diǎn)也不同，作為參考的BMD的折點(diǎn)為0．5 mg／L，E試驗(yàn)的折點(diǎn)為1．0 mg／L。

研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素E試驗(yàn)MIC為2 mg／L的患者接受經(jīng)驗(yàn)性萬古霉素治療后的病死率明顯較高。一項(xiàng)回顧性分析（n＝34）顯示，與MIC≤1 mg／L的患者相比，萬古霉素MIC為2 mg／L（BMD）的MRSA菌血癥患者，細(xì)菌清除失敗的可能性高15倍（P＜0．005）。

某些報告中萬古霉素療效不佳的研究采用的用藥劑量可能不足，例如目標(biāo)谷濃度僅為8～15 mg／L。藥動學(xué)／藥效學(xué)（PK／PD）數(shù)據(jù)提示，在MRSA肺炎患者中，總AUC／MIC＞400與臨床和細(xì)菌學(xué)療效顯著相關(guān)。推薦的萬古霉素劑量為達(dá)到血清谷濃度15～20 mg／L。如果MIC≤1 mg／L，上述水平可以使大多數(shù)患者的AUC／MIC達(dá)到≥400。但較高的谷濃度（如≥20 mg／L）將導(dǎo)致發(fā)生與腎毒性相關(guān)的風(fēng)險。因此，ESCMID／ISC專家小組仍建議萬古霉素劑量應(yīng)保持在使谷濃度水平達(dá)到15～20 mg／L。

總之，萬古霉素具有重要缺陷，而其持續(xù)作為MRSA感染的一線推薦用藥，僅因?yàn)樾滦退幬锊⑽疵鞔_達(dá)到預(yù)期的優(yōu)勢，及可能是臨床醫(yī)師的用藥習(xí)慣。目前需要進(jìn)行萬古霉素與其他治療藥物比較的新研究重新評估其有效性，并需要開展進(jìn)一步PK／PD研究以確定在各種類型感染中萬古霉素的優(yōu)化治療方案。目前的數(shù)據(jù)支持0．5 mg／L（BMD）或1．0 mg／L（E試驗(yàn)）的臨床折點(diǎn)，這也意味著更多的MSSA和MRSA菌株會被劃歸為耐藥，或至少是中介菌株。

目前與萬古霉素使用相關(guān)的推薦總結(jié)見表1。

二、替考拉寧

根據(jù)最近一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧（納入2 332例各種感染的患者），在全因病死率方面，替考拉寧不劣于萬古霉素，但該分析納入的嚴(yán)重感染患者較少，與萬古霉素相似，替考拉寧在MRSA中的MIC也有所升高。

替考拉寧的半衰期較長，在開始治療時必須采用負(fù)荷劑量。但即使采用負(fù)荷劑量，仍需要2～3 d才能達(dá)到有效治療濃度（20 mg／L），因此不太適合用于治療急性嚴(yán)重感染，而適宜用于需長期治療的感染。

總之，替考拉寧對于MRSA嚴(yán)重感染的作用有限，腎功能減退患者可以考慮使用該藥。

三、利奈唑胺

利奈唑胺是首個上市的口惡唑烷酮類抗菌藥物，其優(yōu)勢在于新型作用機(jī)制（即使為抑菌藥）和100%的口服生物利用度。該藥能迅速達(dá)到有效治療血濃度，蛋白結(jié)合率相對較低，藥物在體內(nèi)分布良好。與萬古霉素相比，利奈唑胺的腎毒性較低，但可導(dǎo)致骨髓抑制。對于部分患者，利奈唑胺每日2次給藥可能無法達(dá)到最佳藥物濃度。有研究者建議在復(fù)雜性皮膚和軟組織感染（complicated skin and skin-structure infections，cSSSI）患者中應(yīng)用每日3次的給藥方案，但支持的數(shù)據(jù)有限。在危重膿毒血癥患者中開展的一項(xiàng)小型研究結(jié)果顯示，每日劑量相同時，持續(xù)輸注可獲得較好的PK／PD達(dá)標(biāo)率。

近期的隨機(jī)臨床試驗(yàn)薈萃分析顯示，利奈唑胺治療革蘭陽性菌肺炎的有效性與對照組相當(dāng)。來自2項(xiàng)雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)的回顧性分析顯示，在MRSA所致HAP亞組（n＝161）和VAP亞組（n＝91）患者中，與萬古霉素相比，利奈唑胺組的治愈率和生存率較高。

對于利奈唑胺是否適用于金葡菌菌血癥，一直存在爭議。近期的隨機(jī)臨床試驗(yàn)薈萃分析顯示，本品不宜用于導(dǎo)管相關(guān)血流感染或?qū)Ч苤霉芴幐腥镜幕颊摺?/p>

盡管利奈唑胺對革蘭陽性病原體仍然有很強(qiáng)的抗菌活性，但有報告，利奈唑胺對MRSA的MIC有所上升。細(xì)菌在50S核糖體亞基23S r RNA基因V域發(fā)生突變而耐藥。尤其值得注意的是，有研究報告在1株MRSA和1株表皮葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)了質(zhì)粒介導(dǎo)的cfr耐藥基因引起的耐藥。

總之，對于敏感的MRSA所致VAP，利奈唑胺是一種便捷的治療選擇。

四、達(dá)托霉素

達(dá)托霉素是一種注射用脂肽類抗生素，具有全新的作用機(jī)制，對MRSA有很強(qiáng)的活性。達(dá)托霉素在歐洲獲批用于右側(cè)心內(nèi)膜炎和金葡菌菌血癥。由于該藥會被肺泡表面物質(zhì)滅活，故對肺炎患者無效。

表1 嚴(yán)重耐甲氧西林金葡菌（meticillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染治療指南a，b

有證據(jù)提示，在MRSA菌血癥患者開始萬古霉素治療時和治療期間，達(dá)托霉素的MIC與萬古霉素MIC之間呈相關(guān)性。因此，如果考慮換用達(dá)托霉素，應(yīng)在確認(rèn)萬古霉素MIC升高后盡早換藥，且在換藥前重新測定達(dá)托霉素的MIC。達(dá)托霉素的獲批劑量（心內(nèi)膜炎和菌血癥患者：6 mg／kg）與出現(xiàn)耐藥相關(guān)。因此，有研究者建議采用更高的劑量（10 mg／kg）。少量數(shù)據(jù)顯示，該劑量并不增加藥物毒性。但仍需進(jìn)一步研究以證實(shí)其安全性和減少耐藥性的產(chǎn)生。

在治療金葡菌菌血癥和心內(nèi)膜炎患者時，與標(biāo)準(zhǔn)的基于慶大霉素的治療方案相比，達(dá)托霉素明顯減少腎功能減退的風(fēng)險。在進(jìn)行血液透析的患者中，達(dá)托霉素可以每周使用3次。

總之，達(dá)托霉素（無論是經(jīng)驗(yàn)性治療還是基于MIC進(jìn)行的治療）在MRSA菌血癥和心內(nèi)膜炎的患者中有重要作用。

五、替加環(huán)素

替加環(huán)素是一種新型注射用甘氨酰環(huán)素類抗生素，具有抗MRSA活性。目前該藥應(yīng)考慮僅用于此類患者的二線“挽救”治療。

六、較老的藥物

1992年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)研究數(shù)據(jù)顯示，甲氧芐啶-磺胺甲口惡唑的療效劣于萬古霉素。目前專家小組不建議在MRSA嚴(yán)重感染的患者中使用該藥單藥治療。

在嚴(yán)重葡萄球菌感染患者中不建議使用利福平單藥或聯(lián)合治療；有證據(jù)顯示，該藥可能導(dǎo)致菌血癥清除延遲和增加肝臟毒性。但該藥可用于人工假體感染的聯(lián)合治療。

七、新研發(fā)的抗菌藥物

替拉凡星是一種脂糖肽類殺菌劑，Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，在MRSA cSSSI患者亞組中（n＝579），替拉凡星的臨床和細(xì)菌學(xué)療效與萬古霉素相當(dāng)，目前在美國獲批用于cSSSI和金葡菌所致的HAP和VAP。

頭孢洛林是一種新型注射用半合成頭孢菌素，對青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding protein PBP20，PBP）PBP20（BPB2a）有很強(qiáng)的親和力，并具有廣譜殺菌活性，可殺滅革蘭陽性和常見的革蘭陰性病原菌。頭孢洛林以前體藥形式（頭孢洛林酯）通過靜脈給藥，進(jìn)入血漿后迅速轉(zhuǎn)化為活性成分。對VISA、VRSA、h VISA和達(dá)托霉素不敏感金葡菌均有殺菌活性。頭孢洛林被批準(zhǔn)用于治療cSSSI和MSSA引起的CAP，頭孢洛林的耐受性也較好，其安全性與頭孢菌素類抗生素相符。

八、總結(jié)

對疑似MRSA嚴(yán)重感染的患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)首先基于當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)特點(diǎn)和MRSA的耐藥情況，同時根據(jù)患者的危險因素和臨床特點(diǎn)進(jìn)行個體化治療。需要考慮的因素包括：感染源和感染嚴(yán)重程度；是否有合并癥；同時進(jìn)行的治療干預(yù)（如留置器械或血液透析）；以及既往應(yīng)用的抗生素治療和療效。既往發(fā)生過MRSA感染或有采用萬古霉素史的患者，應(yīng)考慮萬古霉素MIC值升高的MRSA感染的風(fēng)險較高。對于這類患者，應(yīng)采用恰當(dāng)而積極的經(jīng)驗(yàn)性治療。對于有留置器械或異物的患者，應(yīng)考慮移除可能感染的異物或進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)并充分引流。應(yīng)進(jìn)行快速微生物培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)，并必須報告MIC值。

（一）MRSA菌血癥和心內(nèi)膜炎 萬古霉素是MRSA菌血癥和心內(nèi)膜炎的標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)性治療，尤其在并非威脅生命的感染以及MRSA對萬古霉素MIC≤1 mg／L（E試驗(yàn)法）的患者中。萬古霉素的劑量應(yīng)控制在使血藥谷濃度達(dá)到15～20 mg／L水平。在腎功能減退患者中，替考拉寧可能成為優(yōu)先選擇的糖肽類抗生素。對于病情危重的疑似MRSA嚴(yán)重感染患者，在經(jīng)驗(yàn)性治療時應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用一種半合成青霉素以對付可能存在的MSSA感染。但還需要開展進(jìn)一步的研究評估患者的最佳治療方案。在疑似心內(nèi)膜炎的患者中，萬古霉素和半合成青霉素的聯(lián)合用藥可能是優(yōu)選的治療方案，但還需要進(jìn)一步研究這兩種藥物之間的相互作用。由于腎毒性風(fēng)險較高，不推薦萬古霉素和氨基糖苷類抗生素常規(guī)聯(lián)合用藥。

以下情況可考慮換用達(dá)托霉素：患者對萬古霉素治療后反應(yīng)不佳、復(fù)雜性菌血癥、發(fā)生復(fù)發(fā)性或突破性MRSA菌血癥、致病菌的萬古霉素MIC＞1 mg／L（E試驗(yàn)）或＞0．5 mg／L（BMD）。如果報告的萬古霉素MIC升高，也應(yīng)同時檢測達(dá)托霉素MIC。達(dá)托霉素應(yīng)考慮用于威脅生命的感染、腎功能不全、既往接受過糖肽類抗生素治療和已知萬古霉素MIC＞1 mg／L或根據(jù)當(dāng)?shù)貦z測數(shù)據(jù)懷疑萬古霉素MIC＞1 mg／L（E試驗(yàn)）患者的一線首選治療。在此種情況下，應(yīng)考慮給予達(dá)托霉素10 mg／kg，應(yīng)避免在導(dǎo)管相關(guān)血流感染患者中應(yīng)用利奈唑胺。

一般療程為10～14 d，心內(nèi)膜炎和復(fù)雜性菌血癥的患者需要治療4～6周。需要開展進(jìn)一步研究以明確MRSA嚴(yán)重感染患者，包括菌血癥患者的最佳療程。

（二）MRSA HAP和VAP 目前在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用利奈唑胺作為疑似MRSA所致VAP和HAP患者（如患者在入院時測得MRSA陽性）一線經(jīng)驗(yàn)性治療。但還有待進(jìn)一步的研究結(jié)果。對于尤其需要考慮腎功能減退和MRSA萬古霉素MIC＞1 mg／L（E試驗(yàn)）的患者，與萬古霉素相比，利奈唑胺可能是更優(yōu)選的藥物。利奈唑胺的另一項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)是用藥方便。還需要進(jìn)一步開展高質(zhì)量的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以評估利奈唑胺在MRSA感染患者中的有效性。

建議HAP和VAP患者的治療持續(xù)時間為10～14 d。利奈唑胺可有效覆蓋由Panton-Valentine白細(xì)胞毒素陽性MRSA引起的肺炎。

Gould IM，Cauda R，Esposito S，et al．Management of serious meticillin-resistantStaphylococcus aureusinfections：what are the limits？Int J Antimicrob Agents，2011，37（3）：202-209．

上海平治翻譯有限公司摘譯 汪 復(fù)審校

2014-02-13