C型凝集素受體與Th17細(xì)胞免疫在真菌感染中的研究進(jìn)展

吳 婷， 孫 禾， 施 毅

C型凝集素受體與Th17細(xì)胞免疫在真菌感染中的研究進(jìn)展

吳 婷， 孫 禾， 施 毅

C型凝集素受體； Th17細(xì)胞應(yīng)答； 真菌感染； 細(xì)胞因子； 固有免疫

Th1、Th2細(xì)胞是經(jīng)典的輔助T細(xì)胞，分別以分泌INF-γ、IL-4為特征。Th17細(xì)胞是近期發(fā)現(xiàn)的輔助T細(xì)胞，以分泌IL-17為特征，能誘導(dǎo)多種炎性反應(yīng)及髓系細(xì)胞、上皮細(xì)胞等抗微生物應(yīng)答。Th17細(xì)胞分化是當(dāng)前關(guān)注的焦點(diǎn)。已有研究結(jié)果證實(shí)，Th17細(xì)胞應(yīng)答能驅(qū)動(dòng)保護(hù)性的抗真菌免疫反應(yīng)［1］，但其介導(dǎo)的炎性效應(yīng)與自身免疫疾病相關(guān)。

抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）上的模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）是研究Th17細(xì)胞免疫的重要領(lǐng)域。C型凝集素受體家族（C-type lectin receptors，CLRs）介導(dǎo)的Syk／CARD9信號(hào)通路是典型的PRRs相關(guān)信號(hào)通路，在Th17細(xì)胞免疫應(yīng)答中起重要作用?，F(xiàn)就CLRs與Th17細(xì)胞分化、抗真菌免疫應(yīng)答及所致自身免疫疾病作一綜述。

一、CLRs與Th17細(xì)胞免疫

CLRs是具有典型C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域（C-type lectin domain，CTLDs）的蛋白質(zhì)，識(shí)別外生病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）及內(nèi)生配體，刺激天然免疫應(yīng)答形成。

（一）Dectin-1（Clec7a） Dectin-1主要表達(dá)在單核／巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞上，在炎性細(xì)胞、生物黏膜屏障細(xì)胞（如胃腸道、呼吸道黏膜細(xì)胞）表達(dá)較多，可特異性識(shí)別微生物表面的β-（1，3）-葡聚糖，識(shí)別念珠菌屬、曲霉屬、肺孢菌屬和球孢菌屬［2］。

Dectin-1介導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子影響T細(xì)胞分化。APCs上Dectin-1被激活后分泌IL-23，驅(qū)動(dòng)選擇性Treg細(xì)胞向產(chǎn)IL-17 T細(xì)胞轉(zhuǎn)換［2］。β-（1，3）-葡聚糖刺激APCs能介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞中Th17和Th1的分化、誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生并驅(qū)動(dòng)CD8+T細(xì)胞免疫［2］。激活與早期天然免疫有關(guān)的γδT細(xì)胞的Dectin-1，介導(dǎo)生成Th17細(xì)胞關(guān)鍵的因子IL-17、IL-23增加［2］。在真菌感染中，Dectin-1直接介導(dǎo)適應(yīng)性免疫，驅(qū)動(dòng)IL-17應(yīng)答。煙曲霉支氣管內(nèi)感染Dectin-1-／-小鼠，與野生型小鼠相比，肺部真菌負(fù)荷增多、IL-17減少、IL-23增多，起主導(dǎo)優(yōu)勢(shì)的是產(chǎn)IL-12p40、INF-γ的Th1細(xì)胞免疫［3］。然而有效的抗真菌免疫應(yīng)是Th1／Th17的應(yīng)答平衡，而不是Th1或Th17的獨(dú)立作用；抗體中和IL-17后產(chǎn)生相同效果，證實(shí)IL-17在宿主抵抗煙曲霉感染中起保護(hù)性作用［4］。在白念珠菌感染中，由于Dectin-2對(duì)Th17細(xì)胞影響遠(yuǎn)大于Dectin-1，故Dectin-1的作用不及其在煙曲霉感染中的作用大［4］。前體阻斷密碼子Tyr238X影響人類Dectin-1的多態(tài)性，削弱對(duì)β-（1，3）-葡聚糖的識(shí)別，致IL-17、IL-10、IL-1β、IFN-γ、TNF-α和IL-6生成缺陷，故多態(tài)性純合子個(gè)體易患黏膜、皮膚真菌感染，口腔、胃腸道念珠菌定植，侵襲性真菌病易感性增強(qiáng)［5］。但也有研究表明，該類人群對(duì)白念珠菌定植相關(guān)的移植性宿主疾病易感性降低。Dectin-1的第2個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP）位點(diǎn)為在非洲HIV感染者中發(fā)現(xiàn)的1223S［3］，致INFγ生成減少。

（二）Dectin-2（Clec-4n） Dectin-2在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、炎性單核細(xì)胞上表達(dá)，識(shí)別甘露聚糖、α-甘露糖結(jié)構(gòu)，進(jìn)而識(shí)別新型隱球菌、白念珠菌、結(jié)核分枝桿菌等病原體［2］。激活Dectin-2生成IL-1β、IL-23p19，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞應(yīng)答趨向Th17細(xì)胞分化。

近期關(guān)于Dectin-2在白念珠菌感染中的研究為其提供介導(dǎo)Th17細(xì)胞免疫的證據(jù)。小鼠系統(tǒng)性白念珠菌感染，Dectin-2通過Syk／CARD9信號(hào)通路在Th17和Th1細(xì)胞免疫中起重要作用，其中Th1細(xì)胞免疫需Dectin-1參與［2］。白念珠菌系統(tǒng)性感染Dectin-2-／-小鼠，與野生型相比，生存率下降，真菌負(fù)荷增加［2］。Dectin-2-／-骨髓來源樹突狀細(xì)胞（bone marrow-derived dendritic cells，BMDC）應(yīng)對(duì)白念珠菌酵母相感染時(shí)，IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12p70、IL-23和TNF-α表達(dá)減少［4］，應(yīng)對(duì)白念珠菌菌絲相感染時(shí)，上述細(xì)胞因子僅部分減少，說明除Dectin-2外，尚有其他PRRs能識(shí)別菌絲相這一病原體形式。在應(yīng)對(duì)白念珠菌菌絲相感染時(shí)，Dectin-2-／-骨髓來源巨噬細(xì)胞（bone marrow derived macrophages，BMDM）IL-10、TNF-α和IL-12p40產(chǎn)生減少［6］。小鼠播散性念珠菌感染后，Dectin-2單克隆抗體抑制IL-2、IL-10和TNF-α的產(chǎn)生，并抑制Th17細(xì)胞活化［4］。在白念珠菌感染人樹突狀細(xì)胞（DCs）體外實(shí)驗(yàn)中，給予抗Dectin-2抗體后IL-1β和IL-23p19分泌減少，IL-6和IL-12p35分泌增加。目前尚未發(fā)現(xiàn)影響人類Dectin-2的結(jié)構(gòu)和功能的SNP位點(diǎn)。

（三）巨噬細(xì)胞甘露糖受體（mannose receptor，MR，CD206） MR絕大多數(shù)位于細(xì)胞內(nèi)部，血清中亦存在可溶性受體，可在巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞、肝細(xì)胞和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)［2］。能與甘露糖、海藻糖、殼多糖結(jié)合，識(shí)別細(xì)菌、病毒和真菌病原體，介導(dǎo)廣泛的細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答，促進(jìn)TNF、GM-CSF、IL-12、IL-8、IL-6和IL-1β產(chǎn)生，但亦有研究表明，MR抑制TNF等特定細(xì)胞因子產(chǎn)生。MR在抗微生物免疫中的作用尚不明確，應(yīng)對(duì)白念珠菌、肺孢菌感染時(shí)，MR缺陷小鼠免疫功能無明顯改變［7］，由于CD4+T細(xì)胞免疫缺乏，對(duì)新型隱球菌感染易感性增強(qiáng)。

人外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMCs）體外實(shí)驗(yàn)表明，給予白念珠菌或純化的白念珠菌甘露聚糖刺激，MR介導(dǎo)IL-17產(chǎn)生，該過程需要APCs參與并被TLR2／Dectin-1放大。肺孢菌感染時(shí)，TLR2及MR協(xié)同作用增加IL-8產(chǎn)生。上述結(jié)果說明PRRs通過相互間的協(xié)同作用調(diào)控免疫應(yīng)答。研究表明，分枝桿菌刺激MR能抑制Th17應(yīng)答［8］。并非MR所有配體都能產(chǎn)生作用，阿拉伯甘露糖（Man-LAM）作為分枝桿菌細(xì)胞壁分子，能增加IL-10、減少IL-12的產(chǎn)生，但甘露糖無此作用［2］。不同真菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)和組分的差異導(dǎo)致MR敲除鼠的存活率差別。

（四）Mincle（Clec4e） Mincle即巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的C型凝集素受體，主要表達(dá)在激活的巨噬細(xì)胞，DCs可能也有表達(dá)。其配體為α-甘露聚糖、非典型分枝桿菌索狀因子（海藻糖二霉菌酸酯TDM，海藻糖二山崳酸酯TDB），識(shí)別壞死細(xì)胞、分枝桿菌、念珠菌屬、酵母菌屬等真菌［2］。Mincle-／-小鼠對(duì)念珠菌敏感性增加，體內(nèi)給予抗體封閉Mincle能減少壞死細(xì)胞所致的中性粒細(xì)胞招募及炎性因子產(chǎn)生。目前僅在分枝桿菌中發(fā)現(xiàn)Mincle直接趨化Th17細(xì)胞免疫。具有炎性蛋白功能的TDM作為非典型分枝桿菌亞單位疫苗的佐劑，驅(qū)動(dòng)保護(hù)性Th1和Th17細(xì)胞免疫［9］。給予Mincle（或FcRγ鏈）-／-小鼠TDB或抗原刺激不能誘導(dǎo)Th1和Th17細(xì)胞免疫。體外實(shí)驗(yàn)Mincle-／-巨噬細(xì)胞應(yīng)對(duì)TDB時(shí)，不產(chǎn)生IL-6和G-CSF［10］；以TDB作為佐劑致敏Mincle-／-小鼠，可觀察到淋巴結(jié)細(xì)胞結(jié)構(gòu)減少，再激發(fā)淋巴細(xì)胞時(shí)INF-γ和IL-17產(chǎn)生減少。

（五）DC-SIGN DC-SIGN全稱為“樹突狀細(xì)胞特異性的細(xì)胞間黏附分子可結(jié)合的非整合素（DC-specific ICAMgrabbing nonintergrin）”。人DCSIGN（CD-209）主要表達(dá)于未成熟的DCs細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，識(shí)別甘露聚糖、巖藻糖，進(jìn)而識(shí)別分枝桿菌、念珠菌屬、煙曲霉孢子和新型隱球菌［2］。DC-SIGN調(diào)節(jié)TLRs等其他PRRs誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，但不能直接誘導(dǎo)細(xì)胞因子生成［2］。作為免疫調(diào)節(jié)受體，其通過IL-10的生成調(diào)控過度的炎性反應(yīng)及宿主組織損傷，硬蜱和HIV利用該通路逃避免疫系統(tǒng)［3］。以結(jié)核分枝桿菌或β-（1，3）-葡聚糖刺激人類DCs，DC-SIGN激活后下調(diào)IL-1β、IL-6、IL-23和TNF-α，抑制Th17細(xì)胞免疫［8］。上述研究證實(shí)，DC-SIGN可以介導(dǎo)Th17細(xì)胞應(yīng)答。

人DC-SIGN啟動(dòng)子突變（-139A／G）導(dǎo)致侵襲性曲霉感染［3］。DC-SIGN識(shí)別含甘露糖的微生物，為信號(hào)小體招募下游的效應(yīng)因子，導(dǎo)致NF-κB的p65亞基磷酸化和乙?；?，促進(jìn)其活性，增加IL-10、IL-6、IL-12p35和IL-12p40（IL-23亞基）轉(zhuǎn)錄［11］。對(duì)含巖藻糖的微生物應(yīng)答時(shí)，其激活并釋放KSR-1、CNK、Raf-13種信號(hào)小體組分，僅增加IL-10表達(dá)［11］。

（六）CD161 CD161在NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和T細(xì)胞上表達(dá)，單核細(xì)胞、DCs細(xì)胞上也有表達(dá)。其識(shí)別糖類、凝集素樣轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物1（LLT1、CLEC2D）、增殖介導(dǎo)淋巴細(xì)胞相關(guān)受體等配體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞溶解、跨內(nèi)皮遷移、不成熟胸腺組織T細(xì)胞和NKT細(xì)胞增殖。在多種CD161+的骨髓和淋巴細(xì)胞中，該受體介導(dǎo)TNF、IL-1β、IFNγ、IL-4和IL-12的產(chǎn)生［2］。

CD161是人產(chǎn)IL-17 T細(xì)胞的標(biāo)志。該細(xì)胞亞群最初定義是具有不同功能的人CD4+和CD8+T細(xì)胞，隨后在臍帶干細(xì)胞、新生兒胸腺前體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)IL-17 T細(xì)胞的CD161顯著上調(diào)。病毒感染所致的腸道和慢性炎性反應(yīng)的研究表明，該受體的確在人所有產(chǎn)IL-17 T細(xì)胞上表達(dá)［12］。除作為細(xì)胞標(biāo)志外，CD161對(duì)于Th17細(xì)胞的功能尚不清楚。由于Th17細(xì)胞通過表達(dá)細(xì)胞因子受體（如CCR6）而靶向作用于特定組織，故考慮CD161在細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移中起作用［12］。抗體刺激Th17細(xì)胞時(shí)，該受體不影響細(xì)胞因子產(chǎn)生。

（七）CLEC-1（CLEC-1A） CLEC-1是缺少顯著特征的Dectin-1族的CLRs，在內(nèi)皮細(xì)胞、DC細(xì)胞和髓系細(xì)胞上表達(dá)［2］。LPS或INFγ刺激下調(diào)CLEC-1，上調(diào)免疫抑制細(xì)胞因子IL-10和TGF-β。CLEC-1在調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化中起到重要作用。嚙齒類動(dòng)物模型中，耐受的異體移植者CLEC-1下調(diào)，與移植位點(diǎn)IL-17低水平和CD4+CD25+Treg細(xì)胞表達(dá)有關(guān)?；旌狭馨图?xì)胞反應(yīng)中，內(nèi)皮細(xì)胞與CD4+CD25+Treg細(xì)胞相互作用致CLEC-1表達(dá)增加［13］，給予siRNA干擾DC細(xì)胞CLEC-1表達(dá)后Th17細(xì)胞分化增加，F(xiàn)oxp3表達(dá)減少。

二、Th17細(xì)胞在抗真菌感染中的作用

（一）Th17細(xì)胞與臨床研究 CD4+T細(xì)胞參與的適應(yīng)性免疫在抗真菌感染中發(fā)揮保護(hù)性作用，故HIV患者對(duì)念珠菌屬、隱球菌屬易感性增強(qiáng)［11］，來自于人、鼠的研究表明該保護(hù)作用需要Th17細(xì)胞應(yīng)答參與［14］。但Th17細(xì)胞參與的抗真菌免疫也會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利作用，如Th17細(xì)胞免疫突變的遺傳研究發(fā)現(xiàn)STAT3突變（高IgE綜合征），AIRE突變（自身免疫性多內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良autoimmune polyendrocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy，APECED），Dectin-1突變和CARD9突變與抗真菌免疫缺陷有關(guān)［15］。亦有患者有其他受體突變，如缺乏IL-12p40和IL-12Rβ1，致Th17細(xì)胞減少、真菌易感性增加［15］。絕大多數(shù)患者罹患慢性皮膚黏膜念珠菌?。╟hronic mucocutaneous candidiasis，CMC），表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的念珠菌黏膜、皮膚、指甲感染。

1．高IgE綜合征（hyper IgE syndrome，HIES）：常染色體顯性遺傳病HIES又名Job’s綜合征，是一組復(fù)雜的以血清高Ig E、遺傳性過敏性皮炎為特征的免疫缺陷疾病，亦有骨骼和牙齒畸形等非免疫系統(tǒng)紊亂。80%患者受CMC困擾，亦感染其他真菌如曲霉、隱球菌、肺孢菌。HIES患者由于多處顯性負(fù)性突變致STAT3功能缺失［2］，T細(xì)胞不能產(chǎn)生IL-17，亦不能驅(qū)動(dòng)Th17細(xì)胞分化［15］。IL-6和IL-1β啟動(dòng)Th17分化，Th17分化發(fā)育過程依賴STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。STAT3的激活能啟動(dòng)相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，分泌細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22，上皮細(xì)胞表達(dá)IL-17和IL-22受體，細(xì)胞因子與受體結(jié)合，釋放趨化因子和粒細(xì)胞集落刺激因子，招募中性粒細(xì)胞聚集到炎性反應(yīng)部位，在抗微生物免疫中發(fā)揮重要作用。STAT3的激活需要Th17細(xì)胞分化的關(guān)鍵的細(xì)胞因子IL-6、IL-21、IL-23的刺激，同時(shí)需要視黃酸相關(guān)孤兒受體γt（retionic acidrelated orphan receptor，RORγt）、Treg細(xì)胞內(nèi)FoxP3下調(diào)、IL-23R和IL-17自身表達(dá)的參與［2］。

2．APECED：該病亦稱自身免疫性多腺體綜合征I（autoimmune polyendocrine type I syndrome，APS-1），是罕見的自身免疫介導(dǎo)的多種腺體損傷的常染色體隱性遺傳疾病，突出表現(xiàn)在甲狀旁腺、腎上腺功能減退，亦有外胚層營(yíng)養(yǎng)不良等其他異常。CMC是該病最重要的標(biāo)志。95%患者自身免疫調(diào)節(jié)因子（autoimmune-regulator，AIRE）基因突變而無功能。AIRE通過調(diào)控胸腺和外周淋巴器官產(chǎn)生自身抗體從而影響中樞耐受，失去該調(diào)節(jié)因子則自身免疫疾病的發(fā)生率增高［2］。由于該病患者產(chǎn)生中和Th17細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22的自身抗體，致細(xì)胞因子缺失，CMC易感性增強(qiáng)，即便在某種罕見發(fā)生CMC感染的胸腺瘤患者體內(nèi)也有類似抗體存在［16］。

3．CARD9缺失：胱天蛋白酶募集域蛋白9（CARD9）是髓系細(xì)胞中主要的信號(hào)傳遞者，與B細(xì)胞淋巴瘤10（BCL10）和黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT1）共同傳遞信號(hào)，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子（NF-κB）。CARD9調(diào)節(jié)信號(hào)通路下游的Syk激酶，觸發(fā)Dectin-1、Dectin-2、Mincle等與ITAM結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子，介導(dǎo)Th17細(xì)胞應(yīng)答［2］。小鼠CARD9在抗真菌和抗細(xì)菌免疫中起重要作用。人類CARD9突變致未成熟的終止密碼子Q295X增加［17］，易患CMC及其他皮膚癬菌、侵襲性念珠菌感染，與健康對(duì)照組相比，患者Th17細(xì)胞產(chǎn)生比例低。真菌感染的體外研究表明，CARD9突變細(xì)胞損傷嚴(yán)重［17］。

（二）Th17細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中研究進(jìn)展 人類相關(guān)研究表明，Th17細(xì)胞應(yīng)答具有保護(hù)作用。由于來自基因敲除小鼠模型的數(shù)據(jù)不統(tǒng)一，故Th17細(xì)胞在鼠類抗真菌（主要是念珠菌屬）中的免疫作用尚有爭(zhēng)議。一方面，從IL-17誘導(dǎo)抗微生物效應(yīng)因子產(chǎn)生及對(duì)中性粒細(xì)胞招募作用中可以看出Th17細(xì)胞在系統(tǒng)性感染、口腔黏膜感染模型中呈保護(hù)作用［18］；在新型隱球菌和肺孢菌感染中，也存在保護(hù)性的Th17細(xì)胞應(yīng)答［19］。另一方面，鑒于不適當(dāng)?shù)腎L-17介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞激活及隨后造成組織損傷，故認(rèn)為Th17細(xì)胞免疫在系統(tǒng)性感染中不起作用，在胃腸道黏膜感染和系統(tǒng)感染中對(duì)宿主無直接傷害［20］。IL22也存在相類似的爭(zhēng)議。上述原因與動(dòng)物模型選擇（如Th17應(yīng)答在口腔病毒腸道感染模型中顯示出的保護(hù)作用有組織特異性）、小鼠品系（Balb／c或C57BL／6）、敲除實(shí)驗(yàn)（IL-17A，IL-17R等）、選擇的真菌品系（不同的真菌能被不同的PRRs識(shí)別，有時(shí)會(huì)抑制Th17細(xì)胞應(yīng)答）有關(guān)［21］。

綜上所述，在抗真菌免疫應(yīng)答中，CLRs介導(dǎo)并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生、觸發(fā)Th17細(xì)胞保護(hù)性的抗真菌免疫應(yīng)答。目前在抗真菌免疫中CLRs與Th17細(xì)胞應(yīng)答仍有許多未知與矛盾。深入研究真菌感染中CLRs功能、與其他PRRs在Th17細(xì)胞免疫中的相互作用有助于新型疫苗研發(fā)，為探究感染保護(hù)性免疫應(yīng)答提供新思路。

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夙齡愛遠(yuǎn)壑，晚蒞見奇山。標(biāo)峰彩虹外，置嶺白云間。傾壁忽斜豎，絕頂復(fù)孤圓。歸海流漫漫，出浦水濺濺。野棠開未落，山櫻發(fā)欲然。忘歸屬蘭杜，懷祿寄芳荃。眷言采三秀，徘徊望九仙。(《早發(fā)定山》)

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Research update of C-type lectin receptors and Th17 responses in fungal infection

WU Ting，SUN He，SHI Yi．
（Department of Respiratory Medicine，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command，Nanjing University Clinical School of Medicine，Nanjing210002，China）

2013-04-01

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81270064）。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院）呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210002。

吳婷（1987—），女，博士研究生，主要從事肺部感染研究。

施毅，E-mail：shiyi56＠126．com。

R519

A

1009-7708（2014）03-0257-05