女性圍絕經(jīng)期不同階段血清抑制素B的變化及臨床意義

王瑾蔚，張 莉，顧一村，楊文蔚，施云星

(1.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200002;2.上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200002;3.解放軍四一一醫(yī)院內(nèi)科，上海 200081)

大部分圍絕經(jīng)期女性都會(huì)表現(xiàn)出內(nèi)分泌、軀體和心理方面的變化，嚴(yán)重者影響到人際關(guān)系和正常工作、生活，這些變化的主要原因是圍絕經(jīng)期女性卵巢功能衰退。卵巢功能衰退表現(xiàn)出相關(guān)激素如促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)等的異常，從而引起一系列的臨床癥狀。以往認(rèn)為FSH上升是圍絕經(jīng)期卵巢功能衰退最早的生化改變［1］，但臨床上發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)早期女性出現(xiàn)的臨床癥狀早于FSH的變化，也就是說(shuō)FSH水平變化滯后于卵巢功能衰退早期臨床癥狀的出現(xiàn)〔2〕。

圍絕經(jīng)期是卵巢功能衰退的時(shí)期，了解中年婦女是否進(jìn)入圍絕經(jīng)期將有助于指導(dǎo)生殖保健及臨床處理，因而臨床上確定圍絕經(jīng)期的起點(diǎn)具有重要意義。國(guó)外學(xué)者由于對(duì)該起點(diǎn)確定的不一致，造成圍絕經(jīng)期估算的長(zhǎng)短不一，短者幾年、長(zhǎng)者十幾年，導(dǎo)致臨床診治工作中的混亂［3］。近年來(lái)用年齡，F(xiàn)SH、LH、E2等性激素測(cè)定，B超評(píng)估卵巢基礎(chǔ)狀態(tài)等預(yù)測(cè)卵巢功能已廣泛應(yīng)用于臨床，但都不能較準(zhǔn)確地確定圍絕經(jīng)期的起點(diǎn)。國(guó)外學(xué)者指出，血清抑制素B(inhibin B，INHB)可作為卵巢功能儲(chǔ)備的直接指標(biāo)，可能較靈敏地反映卵巢功能的變化［4-5］。本研究探討女性圍絕經(jīng)期不同階段INHB的變化及其與其他女性生殖激素變化的相關(guān)性，探索臨床預(yù)判卵巢功能衰退和提供確定圍絕經(jīng)期起點(diǎn)的檢測(cè)指標(biāo)之一，為及早有效診治女性圍絕經(jīng)期綜合征提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年3月至2012年7月黃浦區(qū)中心醫(yī)院婦科門診患者及健康普查婦女118例，年齡45～53歲，所有受試者皆無(wú)泌乳、多毛及其他內(nèi)分泌疾病史，近半年無(wú)激素應(yīng)用史、無(wú)婦科手術(shù)史。均告知受試者抽血目的，并知情同意。

1.2 研究分組

按月經(jīng)周期分組。對(duì)照組30例，平均年齡(47.4±2.4)歲，月經(jīng)周期規(guī)則;圍絕經(jīng)早期30例，平均年齡(47.9±1.9)歲，月經(jīng)周期改變，閉經(jīng)3～6個(gè)月，偶有潮熱癥狀;圍絕經(jīng)晚期28例，平均年齡(49.1±2.1)歲，月經(jīng)周期改變，閉經(jīng)7～12 個(gè)月，臨床上伴有輕度潮熱、出汗，每日發(fā)作1～2次;絕經(jīng)后期30例，平均年齡(50.3±2.8)歲，閉經(jīng)13～36個(gè)月，臨床上伴有明顯潮熱、出汗、心煩，每日發(fā)作＞2次。各組間年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.3 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清INHB水平

研究對(duì)象均在自然月經(jīng)周期或孕酮撤退性出血第3～5天(絕經(jīng)者時(shí)間不限)，抽取外周靜脈血3 ml，常規(guī)分離血清。用抑制素B測(cè)定藥盒，采用雙抗體一步夾心法，嚴(yán)格按說(shuō)明書操作測(cè)定INHB。該試劑盒最小監(jiān)測(cè)的濃度0.1 pg/ml，批內(nèi)、批間變異系數(shù)均＜15%。

1.4 放射免疫法檢測(cè)血清E2、FSH水平

研究對(duì)象均在自然月經(jīng)周期或孕酮撤退性出血的第3～5天(絕經(jīng)者時(shí)間不限)，抽取外周靜脈血5 ml，常規(guī)分離血清。采用雙抗體放射免疫法測(cè)定血清E2、FSH水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料均以x±s表示，采用t檢驗(yàn);變量間的相關(guān)性用Spearman直線相關(guān)分析。P﹤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 女性圍絕經(jīng)期不同階段血清INHB、FSH和 E2的變化

研究了整個(gè)圍絕經(jīng)期過程中早卵泡期INHB與FSH、E2的變化，發(fā)現(xiàn)INHB于圍絕經(jīng)早期就較對(duì)照組明顯下降［(5.97 ± 2.24)vs.(7.71 ± 2.31)，t=2.79、P＜0.01)］，但 FSH、E2于圍絕經(jīng)早期無(wú)明顯變化(P﹥0.05);而 FSH 明顯上升［(40.47 ±12.53)vs(20.31 ± 6.91)，t=7.67、P﹤ 0.001］與E2的明顯下降［(87.59 ±32.31)vs(197.95 ±85.19)，t=6.43、P＜0.001］都發(fā)生在圍絕經(jīng)晚期，說(shuō)明卵泡期INHB的下降是圍絕經(jīng)期最早變化的生化指標(biāo)。圍絕經(jīng)晚期與圍絕經(jīng)早期比較，INHB進(jìn)一步下降但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)，而FSH明顯上升、E2明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.01)，說(shuō)明發(fā)展到圍絕經(jīng)晚期伴隨著FSH明顯上升、E2的明顯下降，INHB有進(jìn)一步下降但變化不大。絕經(jīng)后期與圍絕經(jīng)晚期比較，INHB進(jìn)一步下降(t=2.68、P﹤0.01)、FSH 進(jìn)一步上升(t=3.41、P﹤0.01)、E2進(jìn)一步下降(t=3.39、P﹤ 0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 女性圍絕經(jīng)期血清INHB與FSH、E2變化的相關(guān)性

女性整個(gè)圍絕經(jīng)期過程中，隨INHB的逐步下降，F(xiàn)SH不斷上升而E2不斷下降，將這3組數(shù)據(jù)進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，INHB分別和FSH呈負(fù)相關(guān)(r= －0.423，P＜0.01)，和 E2呈正相關(guān)(r=0.407，P﹤ 0.01)。

表1 女性圍絕經(jīng)期血清INHB、FSH、E2的變化Tab.1 The changes of serum INHB，F(xiàn)SH and E2in perimenopausal women (±s)

表1 女性圍絕經(jīng)期血清INHB、FSH、E2的變化Tab.1 The changes of serum INHB，F(xiàn)SH and E2in perimenopausal women (±s)

與對(duì)照組相比(1)P ＜0.01，(2)P ＜0.001;與圍絕經(jīng)晚期相比，(3)P ＜0.01

組別 n INHB/(pg·ml－1)FSH/(IU·L－1)E2/(pmol·L －1)對(duì)照組 30 7.71 ±2.31 20.31 ±6.91 197.95 ±85.19圍絕經(jīng)早期 30 5.97 ±2.24(1)24.32 ±10.27(3)166.39 ±61.06(3)圍絕經(jīng)晚期 28 5.39 ±3.87(1)40.47 ±12.53(2)87.59 ±32.31(2)絕經(jīng)后期 30 3.84 ±2.2(3)58.82 ±19.88(3)60.7 ±27.83(3)

3 討 論

INH分INHA和INHB，INHA主要由優(yōu)勢(shì)卵泡的顆粒細(xì)胞及顆粒黃體細(xì)胞分泌，INHB由中小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，故INH尤其INHB可作為卵巢儲(chǔ)備的直接指標(biāo)，F(xiàn)SH促進(jìn)INH的分泌，INH則反饋抑制FSH的分泌［4］。本研究根據(jù)不同月經(jīng)周期將研究對(duì)象分為四組，檢測(cè)外周靜脈血清INHB、FSH和E2的變化規(guī)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)INHB在圍絕經(jīng)早期就明顯下降(P＜0.01)，而FSH上升、E2的下降都發(fā)生在圍絕經(jīng)晚期(P＜0.001)，說(shuō)明卵泡期INHB的下降是圍絕經(jīng)期最早變化的生化指標(biāo)，比FSH更為敏感，E2水平降低是一個(gè)晚發(fā)事件。臨床常規(guī)對(duì)圍絕經(jīng)期婦女檢測(cè)血FSH，只有在圍絕經(jīng)晚期無(wú)排卵婦女INHB水平不足以維持FSH在正常范圍時(shí)才顯著升高，E2水平(即圍絕經(jīng)晚期)才顯著下降，因而推測(cè)基礎(chǔ)INHB水平與卵巢功能早期衰退相關(guān)，可作為臨床早期預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能衰退的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，而FSH、E2的檢測(cè)對(duì)圍絕經(jīng)晚期的診斷仍有重要價(jià)值。

相關(guān)性研究還顯示INHB與E2呈正相關(guān)(r=0.407，P＜0.01)、與 FSH 呈負(fù)相關(guān)(r= －0.423，P＜0.01)，這驗(yàn)證了INHB對(duì)垂體分泌FSH的降調(diào)作用。結(jié)合國(guó)內(nèi)外學(xué)者［6-7］的研究結(jié)果，推測(cè)INH基因改變可能是參與卵巢功能衰退發(fā)生的一個(gè)環(huán)節(jié)。如果INHB的檢測(cè)應(yīng)用于臨床，可以避免部分的圍絕經(jīng)期婦女卵巢功能早期衰退的漏診情況，提高早期診斷正確性、合理性有很重要的臨床意義。

卵巢的儲(chǔ)備功能決定于卵母細(xì)胞及顆粒細(xì)胞兩方面。INH反映顆粒細(xì)胞的功能。圍絕經(jīng)期定義為“卵巢功能開始衰退直至絕經(jīng)后1年內(nèi)的時(shí)期”，其起點(diǎn)的定義模糊。已證明，血管運(yùn)動(dòng)功能不穩(wěn)定癥狀的程度不完全與E2水平相關(guān)，72%患經(jīng)前緊張癥的婦女可能有此癥狀［3］，不能以此作為該期起點(diǎn)的指標(biāo)。血FSH、E2水平因變化多端，也不是可靠的指標(biāo)。許多研究者規(guī)定了各自的工作定義，因而所得出的圍絕經(jīng)期的時(shí)限長(zhǎng)短不一。如美國(guó)麻省婦女健康研究以閉經(jīng)3～12個(gè)月或頻繁出現(xiàn)不規(guī)則月經(jīng)為標(biāo)志，結(jié)果圍絕經(jīng)期起點(diǎn)平均年齡為47.5歲，持續(xù)平均4年［3］。但另有報(bào)道［3］認(rèn)為婦女自 35～38歲起卵巢內(nèi)卵泡閉鎖加速，可出現(xiàn)黃體功能不足、稀發(fā)或不規(guī)則排卵到最終無(wú)排卵，月經(jīng)可改變，直到月經(jīng)終止，估計(jì)10～15年。本研究88例婦女根據(jù)年齡、月經(jīng)周期及更年期臨床癥狀分為對(duì)照組、圍絕經(jīng)早期、圍絕經(jīng)晚期，檢測(cè)結(jié)果顯示，隨著閉經(jīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，更年期癥狀逐漸出現(xiàn)，INHB最早出現(xiàn)下降，隨后出現(xiàn)E2逐漸下降、FSH逐漸上升，支持INHB水平下降是卵巢儲(chǔ)備功能降低最早變化的生化指標(biāo)，與文獻(xiàn)報(bào)道相似［8］。圍絕經(jīng)期婦女生殖激素(FSH、LH、E2等)有很大的個(gè)體差異及該期內(nèi)分泌變化的復(fù)雜性，很難確定起點(diǎn)。本研究中，INHB于圍絕經(jīng)早期就明顯下降、此時(shí)FSH、E2皆無(wú)變化，而FSH、E2的明顯變化均發(fā)生于圍絕經(jīng)晚期，研究提示血INHB水平可作為預(yù)告卵巢功能開始衰退進(jìn)入圍絕經(jīng)期起點(diǎn)的指標(biāo)之一。

本研究?jī)H是小樣本的橫斷面調(diào)查，論證強(qiáng)度不夠強(qiáng)，因此需要今后開展前瞻性的大樣本的研究，進(jìn)一步明確圍絕經(jīng)期的起點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床處理，對(duì)提高圍絕經(jīng)婦女的身心健康及生活質(zhì)量具有重要意義。

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