PB方案在宮頸癌介入化療中的應用

張金敏，王翔宇，王蓁

（1 青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦科，山東 青島 266003； 2 高唐縣人民醫(yī)院婦產科）

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，其發(fā)病有逐年增多和年輕化的趨勢，治療多采用手術、放療及化療相結合的綜合療法。自20世紀80年代開始，新輔助化療（NACT）逐漸應用于局部中晚期宮頸癌的治療，以達到縮小病灶、提高手術成功率和改善生存期的目的。子宮動脈介入化療栓塞術在宮頸癌治療中的應用已較為廣泛，療效肯定，化療方案也有多種。本研究采用順鉑＋博萊霉素（PB）方案治療宮頸癌病人64例，取得了較好的效果，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2003—2008年，我院住院的臨床分期為ⅠB～ⅡB期（FIGO2009）的宮頸病人癌122例，年齡22～67歲，中位年齡40.5歲。病人病灶直徑均＞2cm。以PB方案介入化療者64例為觀察組，組織類型為鱗癌58例，腺癌、腺鱗癌6例；直接手術者58例為對照組，組織類型為鱗癌52例，腺癌、腺鱗癌6例。兩組病人年齡、病灶大小、臨床分期等方面比較差異均無顯著性（P＞0.05）。病人均為初治者，重要器官功能正常，白細胞和血小板計數(shù)在正常范圍。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組采用順鉑70mg／m2＋博萊霉素30mg一次性介入治療，無靜脈用藥及術前輔助用藥。1個療程化療后14d病人行宮頸癌根治術（廣泛子宮切除術＋盆腔淋巴結清掃術）。對照組行直接手術治療。

1.2.2 療效評估 觀察組介入術后10～12d進行近期療效的評價。近期療效判斷標準：完全緩解（CR），肉眼觀瘤體完全消失；部分緩解（PR），瘤體縮小≥50%；病情穩(wěn)定（SD），腫瘤縮?。?0%；病情進展（PD），腫瘤無縮小或有新的病灶出現(xiàn)。CR和PD為有效，SD和PD為無效。比較兩組病人的術中腫瘤病灶特征、手術時間、術中出血量以及術后病理檢查結果，包括盆腔淋巴結轉移、宮旁浸潤、淋巴血管區(qū)域浸潤及陰道切緣受累等情況。遠期療效評價：以2、5年為標準定期隨訪病人腫瘤有無復發(fā)、轉移及病人生存情況等，以此評價遠期療效。

2 結 果

2.1 PB方案介入術后近期療效觀察

對觀察組病人分別于介入術后10～12d進行婦科檢查，其中56例病人觸診陰道及后穹隆不同程度變軟。陰道鏡下宮頸局部腫瘤邊緣較治療前清楚，有不同程度縮小，部分完全消失，其中CR者20例，PR者36例，SD者6例，PD者2例，治療有效率為87.5%。

2.2 兩組術中及術后病理情況

觀察組術中可見腫瘤體積有不同程度的縮小，腫瘤呈顯著的凝固性壞死，易于剝離、切除，盆腔淋巴結可見部分壞死、邊界清楚，大部分病人子宮動脈質硬，血管內見充滿管腔的栓子，斷端出血少，宮旁組織質地較前變軟。觀察組術中出血量為（453.1±131.9）mL，手術時間為（2.92±0.3）h，而對照組則分別為（542.8±75.6）mL和（3.28±0.55）h，兩組病人術中出血量和手術時間比較差異均有顯著意義（t＝9.099、9.102、P＜0.05）。觀察組盆腔淋巴結轉移率、陰道切緣受累率及宮旁、脈管浸潤率等較對照組明顯降低，差異有顯著意義（χ2＝5.163～7.904，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組術后病理學檢查結果比較（例（χ／%））

2.3 兩組術后遠期療效比較

兩組病人2年期生存率比較差異無顯著意義（P＞0.05）；觀察組5年生存率明顯高于對照組，差異有顯著意義（χ2＝4.585，P＜0.05），觀察組2、5年腫瘤復發(fā)率明顯低于對照組，差異亦有統(tǒng)計學意義（χ2＝5.037、7.246，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組遠期療效比較（例（χ／%））

3 討 論

3.1 介入化療在宮頸癌治療中的意義

在婦科惡性腫瘤中，宮頸癌的發(fā)病率居首位，放射治療或宮頸癌根治性手術用于治療早期宮頸癌病人雖然取得了一定的效果，并且隨著放療設備的改進，手術技術的不斷提高，宮頸癌病人的預后也在不斷提高，但是，近40年來并未從根本上提高對宮頸癌病人的治療效果，其5年生存率依然約40%［1］。1982年，F(xiàn)ERI第一次提出了NACT的概念，是指對宮頸癌病人先予以化療，根據(jù)情況，可以為2～3個療程，在放療或手術前進行，根治性手術或根治性治療隨后進行，NACT屬于輔助性化療的范疇。多數(shù)抗癌藥在一定范圍內對細胞的殺傷作用呈濃度依賴性，即局部濃度增加1倍，殺滅癌細胞數(shù)量增加10倍［2］。子宮動脈灌注化療使腫瘤局部在一定時間內獲得較高的藥物濃度，可更有效地殺滅腫瘤細胞，而全身其他臟器和組織藥物濃度甚低，大大減輕了化療藥物的全身性毒副作用。子宮動脈栓塞則中止了腫瘤血供，腫瘤壞死更廣泛徹底。另一方面，將介入的血管栓塞后切斷了腫瘤組織的供養(yǎng)動脈，從而使得腫瘤細胞很容易因低氧缺血而壞死，更易縮小腫瘤的體積。我們選擇宮頸癌手術切除時間于介入后2周，符合腫瘤細胞壞死凋亡的病理學周期［3］。

3.2 PB方案的效果

本研究結果顯示，在應用PB方案介入化療的64例病人中，有20例病人達到了CR，病灶完全消失，36例病人病灶縮小達50%以上，該療法有效率達87.5%，提高了手術切除率。本研究結果還顯示，PB方案介入化療后有效減少了淋巴結的轉移，減少了2、5年復發(fā)率，延長了病人的無瘤生存期，改善了病人的生活質量，明顯提高了5年期的生存率。

3.3 PB方案的作用機制

博萊霉素為大分子的糖肽，通過細胞膜上特殊的受體進入細胞，博萊霉素的二噻唑環(huán)嵌入DNA的G－C堿基對之間，同時末端三肽氨基酸的正電荷和DNA磷酸基作用，使其解鏈。然后和鐵離子與氧結合發(fā)生反應，從而產生一些活性氧自由基，比如超氧陰離子和羥基自由基等［4］。這些自由基會直接損傷DNA，產生雙鏈片斷，引發(fā)凋亡通路的開啟。有研究顯示，將BLM使用電穿孔的方式導入到細胞中，若進入細胞的僅有千個分子時，細胞就會在G2／M期被阻斷，出現(xiàn)好像因電離輻射引起的有絲分裂性細胞死亡，細胞也隨之出現(xiàn)新的形態(tài)特征：多核化和細胞膨大［5］。博萊霉素就是作用于G2／M期的關鍵點，阻止癌細胞的分裂增殖，從而發(fā)揮抗癌作用。順鉑屬細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，主要作用部位為DNA的嘌呤和嘧啶堿基，可抑制癌細胞的DNA復制過程，并損傷其細胞膜上的結構，有較強的廣譜抗癌作用。順鉑與博萊霉素聯(lián)用效果明顯，本研究的有效率為87.5%，與國內陳莉婷等［6］研究結果一致。

3.4 博萊霉素的副作用

博萊霉素是一種臨床上常用的抗癌藥物，用藥后廣泛分布于全身各組織。博萊霉素主要的副作用是肺毒性，病理表現(xiàn)為引起肺泡炎并很快進展為肺間質纖維化。1974年，ADEMSON等［7］建立了鼠的肺間質纖維化動物模型，開創(chuàng)了反復將博萊霉素向腹腔注射的方法。1982年，THRALL等［8］通過一次性將博萊霉素向大鼠氣管內灌注的方法而制成的肺間質纖維化模型，和人類的病變非常相似。張偉等［9］用氣管插管快速灌注法成功復制大鼠肺間質纖維化模型，博萊霉素的最低用量為1mg／kg，證實1mg／kg體質量組模型死亡率較低。PB方案中博萊霉素用量為30mg，按體質量計算約為0.6mg／kg，且為局部用藥和一次性用藥，經過近10年的臨床觀察，未出現(xiàn)肺纖維化的病例，因此，我們有理由認為PB方案中博萊霉素的用量是比較安全的。其次，應用博萊霉素后易引起發(fā)熱，本研究中有34.4%的病人術后出現(xiàn)發(fā)熱，但最高體溫不超過38.5℃，經對癥處理后很快緩解，未引起病人的明顯不適及其他不良反應。

綜上所述，本研究應用的PB介入化療方案，毒副作用小，且費用適宜，是值得推廣的一種新的方案。但是，如果PB方案應用于宮頸癌的靜脈化療，是否能有同樣的效果，還有待進一步研究。

［1］宋水勤.宮頸癌新輔助化療現(xiàn)狀［J］.實用醫(yī)學臨床雜志，2005，2（2）：22－23.

［2］劉萍，陳春林，梁立治，等.介入性化療在宮頸癌手術前的應用［J］.中國實用婦科與產科雜志，2002，11（7）：666－668.

［3］劉萍，陳春林，曾北藍，等.宮頸癌術前動脈化療的組織病理學動態(tài)變化及臨床結局［J］.中國實用婦科與產科雜志，2006，22：109－111.

［4］BUETTNER G R，OBERLEY L W.The production of hydroxyl radicals by bleomycin and iron［J］.FEBS Lett，1979，97（1）：47.

［5］王燕，王真，何琪楊.博來霉素族抗生素作用機制的研究進展［J］.國外醫(yī)藥：抗生素分冊，2009，30（1）：5－6.

［6］陳莉婷，陳春林，劉萍.介入化療前后宮頸癌組織局部腫瘤細胞Th1／Th2類因子表達變化的研究［J］.現(xiàn)代婦產科進展，2008，17（7）：522－524.

［7］ADAMSON I Y，BOWDEN D H.The pathogenesis of bleomycin－induced pulmonary fibrosis in mice［J］.Am J Pathol，1974，77（2）：185－197.

［8］THALL R S，BARTON R W，DAMATO D A，et al.Differential cellular analysis of bronchial veolar lavage fluid obtained at various stages during the development of bleomycin induced pulmonary fibrosis in the rat［J］.Am Rev Respir Dis，1982，126（3）：488－492.

［9］張偉，魯香鳳，張曉梅，等.氣管插管快速灌注博萊霉素復制大鼠肺間質纖維化模型［J］.中西醫(yī)結合學報，2008，1（1）：60－67.