泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊的處方工藝研究

宋成剛，李洪程，王耀朋，劉 彬，單 波，李國亮

(壽光富康制藥有限公司，山東 壽光 262700)

泮托拉唑鈉(PAZ－Na)是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后的新一代質(zhì)子泵抑制劑。主要藥理作用是通過胃壁細胞的H+/K+－ATP酶即質(zhì)子泵抑制胃酸分泌，治療酸紊亂及幽門螺旋桿菌感染［1］。泮托拉唑鈉為苯并咪唑類化合物，含有亞磺酰基，易溶于水，對濕、熱、光不穩(wěn)定，在酸性條件下極易分解，在堿性條件下穩(wěn)定性較好。通過查閱相關(guān)文獻資料［2～4］發(fā)現(xiàn)微丸制備方法大部分采用載藥微丸直接包衣的方法，其缺點是藥物易發(fā)生遷移，影響藥物的穩(wěn)定性且生產(chǎn)耗能高、周期長。為增強藥物穩(wěn)定性，降低成本，縮短生產(chǎn)周期，本實驗采用藥物基丸包裹粉衣層后再包衣的方法，即空白基丸→藥物層基丸→粉衣層基丸→隔離層基丸→腸溶層微丸。

1 儀器與試劑

DBL－1多功能制粒包衣機(重慶市科旭制藥機械設(shè)備制造有限公司);島津LC－20AT液相色譜儀;TU1810紫外可見分光光度計(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司);泮托拉唑鈉標(biāo)準(zhǔn)品(中國藥品生物制品檢定所，批號:100575－201104);泮托拉唑鈉原料藥(壽光富康制藥有限公司，批號:20113001);羥丙甲纖維素(HPMC，山東泰安瑞泰纖維素有限公司，黏度:5 mPa·s);聚丙烯酸樹脂乳膠液(連云港萬泰醫(yī)藥材料有限公司);淀粉(山東聊城阿華制藥有限公司);糊精(山東聊城阿華制藥有限公司);蔗糖(湖南爾康制藥有限公司);滑石粉(廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 微丸及膠囊的制備

2.1.1 空白基丸的制備 稱取處方量的空白基丸混合粉(淀粉55%、糊精30%、糖粉15%)置于離心制粒機中，配制5%的PVPK30作為黏合劑。噴漿轉(zhuǎn)速50 rpm，主電機轉(zhuǎn)速260 rpm。開始起母操作，當(dāng)混合粉逐漸形成母粒時，取50～70目之間的顆粒。供粉機轉(zhuǎn)速設(shè)為20 rpm，用空白基丸混合粉進行母粒放大操作，當(dāng)顆粒逐漸放大到40～50目時過篩，置于流化床中進行干燥。進風(fēng)溫度設(shè)為75℃，風(fēng)機頻率為30 Hz，出風(fēng)溫度40～50℃，鼓風(fēng)機鼓風(fēng)量為26%，干燥30min。即得空白基丸。

2.1.2 藥物層基丸的制備 取適量純化水，緩慢加入3%的HPMC作為黏合劑，溶解完全后加入6%的磷酸氫二鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，加入處方量的泮托拉唑鈉，50%的PEG－4000充分?jǐn)嚢枞芙?。取處方量的空白基丸置于流化床中，進行上藥包衣操作。噴槍壓力為0.15 MPa，風(fēng)機頻率為35 Hz，進風(fēng)溫度在50～60℃，出風(fēng)溫度35～45℃。包衣結(jié)束后即得藥物層基丸。

2.1.3 粉衣層基丸的制備 取適量純化水，緩慢加入4%的HPMC攪拌至溶解，5%二甲硅油、1%吐溫－80攪拌使其形成乳液，將45%淀粉、40%糊精、5%羧甲基淀粉鈉緩慢加入充分?jǐn)嚢枋蛊涑删鶆虻幕鞈乙骸Ｈ√幏搅康乃幬飳踊柚糜诹骰仓?，進行粉衣層包衣操作。噴槍壓力為0.20 MPa，風(fēng)機頻率為35 Hz，進風(fēng)溫度在55～65℃，出風(fēng)溫度45～55℃。包衣結(jié)束后，繼續(xù)流化10min，即得粉衣層基丸。實驗證明，當(dāng)粉衣層增重為藥物層基丸的70%時較好。

2.1.4 隔離層基丸的制備 配制濃度為5%的HPMC溶液，加入0.5%的枸櫞酸鈉、1%的聚乙二醇－4000，充分溶解，再加入2%的微粉化二氧化鈦、1%的微粉硅膠，攪拌使其成均勻的混懸液，即得隔離層包衣液。取上述粉衣層基丸置于流化床包衣機中進行包衣。噴槍壓力為0.15 MPa，風(fēng)機頻率為35 Hz，進風(fēng)溫度在50～60℃，出風(fēng)溫度35～45℃。結(jié)果表明，控制隔離層增重為粉衣層基丸的6%較好。

2.1.5 腸溶層微丸的制備 取聚丙烯酸樹脂乳膠液200g、微粉硅膠20g、純化水250g，充分混合成均勻的懸濁液，即得腸溶層包衣液。取上述隔離層基丸置于流化床包衣機中進行包衣。噴槍壓力為0.20 MPa，風(fēng)機頻率為35 Hz。進風(fēng)溫度50℃，物料溫度控制在36～40℃。包衣完成，繼續(xù)流化干燥20min。實驗證明，當(dāng)腸溶層增重為隔離層基丸的16%較好。

2.1.6 微丸膠囊的制備 測定微丸中泮托拉唑鈉的含量，根據(jù)含量確定每粒膠囊的灌裝量。將所需微丸重量裝入膠囊中即得泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。

2.2 制備工藝的驗證

2.2.1 耐酸力 取本品，照《中國藥典》2010年版釋放度測定法(附錄ⅩD第二法)，采用溶出度測定法(附錄Ⅹ C第二法)裝置，以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉2g，加鹽酸7mL，加水至1000mL)1000mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 rpm，依法操作，經(jīng)120min時，棄去上述容器中的酸液，用水洗微丸至洗液呈中性，用pH 6.8磷酸鹽緩沖液將顆粒移至100mL棕色量瓶中，加pH 6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，過濾，精密量取續(xù)濾液1mL，置10mL棕色量瓶中，用pH 6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密稱取泮托拉唑鈉對照品適量，用pH 6.8磷酸鹽緩沖液溶解并定量稀釋制成每1mL中含40 μg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，6粒供試品經(jīng)耐酸力試驗后測得的每粒含量不得少于標(biāo)示量的90%。

2.2.2 釋放度 取本品，照釋放度測定法(附錄ⅩD第二法)，采用溶出度測定法(附錄Ⅹ C第二法)裝置，以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉2g，加鹽酸7mL，加水至1000mL)1000mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 rpm，依法操作，經(jīng)120min時，棄去上述容器中的酸液，取出沉降藍，用水洗微丸至洗液呈中性，加入pH 6.8磷酸鹽緩沖液1000mL，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，經(jīng)30min時，取溶液濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液;精密稱取泮托拉唑鈉對照品適量，用pH 6.8磷酸鹽緩沖液溶解并定量稀釋制成每1mL中含40 μg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算每粒的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%。

圖1 3批泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊的體外釋放曲線

由圖1可知，3批泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊在人工腸液中45min時的釋放度分別為(99.56±0.89)%、(98.87±0.67)%、(99.13±0.74)%。

3批泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊在人工胃液中120min時的釋放量分別為4.59% ±0.78%、3.98% ±0.85%、4.12% ±0.65%，符合要求。

通過試驗3批微丸膠囊可知，此工藝具有良好的可行性和重復(fù)性

3 討論

3.1 粉衣層的有無對藥物穩(wěn)定性的影響 在“2.1.4”與“2.1.5”條件下，取同等藥物層基丸和粉衣層基丸進行包衣。實驗發(fā)現(xiàn)，未包粉衣層的隔離層基丸在包腸溶層包衣液時微丸顯微弱的暗紅色，而由粉衣層基丸包衣得到的微丸卻沒有變化。結(jié)果證明，由藥物層基丸直接包衣得到的微丸中的部分藥物變質(zhì)，而由粉衣層基丸包衣得到的微丸中由于粉衣層的存在阻止了這一現(xiàn)象的發(fā)生。為此，取同等藥物層基丸在同等條件下，使隔離層增重8%，包腸溶層包衣液時未出現(xiàn)上述現(xiàn)象，但溶出卻不符合要求。

泮托拉唑鈉含有亞磺?；?，顯弱堿性，極易溶于水，在酸性水溶液中極易分解，在堿性條件下穩(wěn)定性較好。筆者認(rèn)為，藥物層基丸直接包隔離層包衣液藥物層基丸中的部分泮托拉唑鈉發(fā)生“遷移”，溶于基丸的隔離層中，而腸溶層包衣液pH在4～6，因此在酸性條件下變性分解顯微弱的暗紅色。因此，本法采用在藥物層基丸上包裹粉衣層后再包隔離層的方法，這樣能夠有效地阻止上述現(xiàn)象的發(fā)生，增強藥物對濕熱的穩(wěn)定性。

3.2 粉衣層、隔離層、腸溶層的用量對微丸耐酸和釋放的影響 泮托拉唑鈉腸溶微丸的關(guān)鍵指標(biāo)是耐酸和釋放，因此實驗中的關(guān)鍵因素為粉衣層、隔離層和腸溶層的用量?，F(xiàn)以粉衣層(A)、隔離層(B)和腸溶層(C)的用量作為考察指標(biāo)，選用L9(34)正交試驗表進行試驗。

表1 因素水平表

表2 正交試驗結(jié)果

續(xù)表2:

表3 耐酸方差分析結(jié)果

表4 釋放方差分析結(jié)果

由表3～4極差分析可知，影響因素的主次順序為:C＞A＞B，其中C在耐酸和釋放方面占主要作用。由表 2直觀分析可知，在耐酸方面，處方A3B3C3較好;在釋放方面，處方A1B1C1較好，但在耐酸與釋放方面處方A3B3C3和A1B1C1不符合要求。綜合考查，處方A2B2C2在耐酸和釋放比較符合要求，據(jù)此確定最優(yōu)處方為A2B2C2。即當(dāng)粉衣層增重為藥物層基丸的70%、隔離層增重為粉衣層基丸的6%、腸溶層增重為隔離層的16%時，微丸在耐酸和釋放方面有較好的表現(xiàn)。

粉衣層、隔離層、腸溶層的合理用量是制備微丸的關(guān)鍵。制成的微丸載藥率高，圓整均一，具有良好的耐酸和釋放重現(xiàn)性，同時由于粉衣層的存在，降低了包衣液對藥物穩(wěn)定性的影響，減少了對隔離層、腸溶層包衣液的用量，縮短了包衣時間，提高了生產(chǎn)效率，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］Raffin RP，Jornada DS，Ré MI.Sodium pantoprazole －loaded enteric microparticles prepared by spray drying:effect of the scale of production and process validation［J］.Int J Pharm，2006，324(1):10－18.

［2］張倩，張晶，周欣，等.蘭索拉唑腸溶微丸膠囊的制備［J］.中國藥房，2010，21(5):433 －435.

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