腦白質(zhì)疏松的危險因素及影像學(xué)研究進展

腦白質(zhì)疏松（LA）是1987年由加拿大神經(jīng)病學(xué)專家Hachinski等[1]提出的一個影像學(xué)診斷術(shù)語，指腦室周圍或皮質(zhì)下腦白質(zhì)的斑點狀或斑片狀改變。由于大多數(shù)LA均隱匿起病，起病初期無明顯的臨床表現(xiàn)，未引起人們的關(guān)注，直至出現(xiàn)嚴(yán)重的認知功能障礙甚至癡呆才被發(fā)現(xiàn)。隨著CT、MRI的廣泛應(yīng)用，LA的發(fā)現(xiàn)率大大增加，不僅見于Alzheimer病、多發(fā)性腦梗塞、Binswanger病、一氧化碳中毒等疾病，而且在正常老年人也占有一定比例[2]，其在CT上表現(xiàn)為低密度影，核磁共振成像（MRI）T1加權(quán)像呈等信號或低信號，T2加權(quán)像顯示為高信號，F(xiàn)LA IR序列成像對腦白質(zhì)改變更為敏感。近年來關(guān)于LA的相關(guān)研究報道越來越多，本文就其危險因素、影像學(xué)特點的相關(guān)研究進展做一綜述。

1危險因素

1.1年齡 既往研究[2]表明，LA的發(fā)生及其嚴(yán)重程度與年齡密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)年齡<35歲未見LA發(fā)生，而年齡>80歲者LA發(fā)生率為100%，有人將白質(zhì)疏松稱為與年齡相關(guān)的白質(zhì)改變。張會超等[3]對LA的相關(guān)危險因素進行單因素和多因素logistic回歸分析，結(jié)果表明高齡是LA的獨立危險因素，且隨著年齡的增大，其白質(zhì)脫髓鞘程度越嚴(yán)重。成年后腦內(nèi)髓鞘堿性蛋白和卵磷脂隨年齡的增加而減少，而這兩種物質(zhì)是腦白質(zhì)髓鞘的主要組成成分，白質(zhì)區(qū)神經(jīng)纖維多數(shù)是有髓鞘纖維，因此隨著年齡的增長而出現(xiàn)脫髓鞘改變。

1.2高血壓 高血壓是LA的重要危險因素，這是國內(nèi)外研究比較統(tǒng)一的觀 點[3-6]，更有學(xué)者[3]指出高血壓是腦白質(zhì)疏松的獨立危險因素。長期血壓控制較差的高血壓人群易患腦白質(zhì)疏松，且未治療的和已治療未控制的高血壓比已治療的和治療后已控制的高血壓其LA發(fā)生率高。大腦半球白質(zhì)位于皮質(zhì)深穿動脈供血的終末區(qū)，較皮質(zhì)更易受到缺血損傷，長期慢性高血壓導(dǎo)致顱內(nèi)小動脈及深穿支動脈內(nèi)壁增厚和玻璃樣變性，當(dāng)這種改變足以引起腦深部白質(zhì)的血液循環(huán)障礙時，就會出現(xiàn)缺血缺氧性脫髓鞘，導(dǎo)致腦白質(zhì)疏松。在高血壓患者腦白質(zhì)損害范圍同24 h收縮壓節(jié)律相關(guān)，Dirk Sander等[7]用 MRI形態(tài)測定法定量評估腦白質(zhì)損害范圍同夜間收縮壓升高密切相關(guān)，白質(zhì)損害的等級與24 h平均收縮壓尤其是睡眠時的收縮壓相關(guān)，而與偶然的血壓升高不相關(guān)。

1.3糖尿病 糖尿病是LA危險因素的結(jié)論尚存在爭論。從目前的研究現(xiàn)狀來看，多數(shù)的臨床研究結(jié)果均對糖尿病與LA具有相關(guān)性提供了支持的依據(jù)。一項大樣本的研究[8]表明，糖尿病與腦LA有相關(guān)性，血糖升高導(dǎo)致LA的比值比為1.64。歐洲一項前瞻性研究[9]對腦白質(zhì)高密度影進展及血管危險因素的關(guān)系進行探討，結(jié)果得到糖尿病病史、血糖水平與腦白質(zhì)損害的進展顯著相關(guān)。當(dāng)較高水平的血糖長期、慢性作用于細穿支動脈的內(nèi)皮細胞時，引起內(nèi)皮功能失調(diào)，這些小動脈正常的收縮舒張受到干擾，血管呈持續(xù)性收縮，可能導(dǎo)致深部白質(zhì)慢性缺血從而形成LA。然而并非所有的研究都能得到肯定的結(jié)論，Weinger等[10]對1型糖尿病與腦白質(zhì)病變之間的關(guān)系進行研究，納入114名1型糖尿病患者及58名進行年齡配對后的非糖尿病患者作為對照，未能證實1型糖尿病患者與LA的發(fā)生有明確相關(guān)性（P=0.07）。張會超等[3]對腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度與其發(fā)生的相關(guān)危險因素進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病對LA的發(fā)展有雙重性影響，糖尿病與輕度LA相關(guān)（P=0.001），卻不是中重度LA的相關(guān)危險因素，其原因尚有待進一步研究。

1.4頸動脈狹窄 趙曉暉等[11]研究發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化斑塊是 LA的危險因素，且與皮質(zhì)下 LA相關(guān)性更密切，斑塊的不穩(wěn)定性在其中起重要作用，頸動脈粥樣硬化斑塊破裂后可能通過顱內(nèi)Willis動脈環(huán)導(dǎo)致患側(cè)或健側(cè)甚至雙側(cè) LA。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[12]隨著頸動脈內(nèi)中膜厚度的增加，腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重，頸動脈硬化的嚴(yán)重程度可在一定程度上反映腦血管病變的程度，當(dāng)頸動脈斑塊致管腔狹窄時，可不同程度地影響腦灌注，影響 LA的發(fā)生、發(fā)展。但 Rothewell等[13]發(fā)現(xiàn)即使狹窄程度嚴(yán)重的患者 ，應(yīng)用正電子發(fā)射體層攝影術(shù) （ PET）等檢查 ，并未發(fā)現(xiàn)有明顯的動力學(xué)損傷及低灌注發(fā)生 （除非合并全身血壓下降等因素時，才會發(fā)生低灌注損傷 ）。

1.5高同型半胱氨酸血癥 高同型半胱氨酸血癥是缺血性腦血管病的獨立危險因素之一，因此推論其也可能是LA的危險因素，近年來有不少學(xué)者對此進行研究，Khan等[14]研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥與LA的病變程度相關(guān)，是LA的危險因素。國內(nèi)學(xué)者對血漿同型半胱氨酸水平與老年腦白質(zhì)疏松癥的關(guān)系進行研究探討[15]，發(fā)現(xiàn)在LA組血漿同型半胱氨酸水平明顯高于非 LA組，LA 越嚴(yán)重其血漿同型半胱氨酸濃度越高，黃維星等[16]的研究亦表明同型半胱氨酸是LA的一個危險因素，且與LA嚴(yán)重程度之間存在正相關(guān)，與國外研究一致。Pavlovic等[17]將95例腦小血管病患者與41例健康對照者進行研究對比，發(fā)現(xiàn)腦小管病組患者的血漿同型半胱氨酸水平明顯高于健康對照組，并且與腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為LA發(fā)生的獨立預(yù)測因子。這些研究均表明高同型半胱氨酸血癥與LA相關(guān)，而且是LA的危險因素之一，其治療對策已受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，目前已有研究證明應(yīng)用VitB6、VitB12和（或）葉酸可有效降低血漿Hcy水平，但降低血漿Hcy濃度能否改變動脈粥樣硬化的病理過程目前國內(nèi)外并無統(tǒng)一定論。

2影像學(xué)特點

LA在CT上表現(xiàn)為雙側(cè)大腦白質(zhì)內(nèi)斑片狀或彌漫性互相融合的低密度灶，邊緣模糊，呈月暈狀，兩側(cè)常對稱，以腦室周圍明顯，CT值較正常值低5～10 HU。LA在MRI 上顯示病灶呈長T1及長T2，即在T1加權(quán)像上呈低信號，T2加權(quán)像上為高信號，病變部位與CT相一致，但較CT顯示更清楚，白質(zhì)異常面積更大。FLA IR 序列成像表現(xiàn)為高信號，對腦白質(zhì)改變更為敏感。LA在SPECT圖像上表現(xiàn)為密度減低，彩色顯示病變由正常的紅色變?yōu)槌壬酥了{色。SPECT 對病灶的缺血程度顯示更為清晰， 但其對病灶的敏感性稍遜于MRI。早期 LA患者常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)不明顯，給早期診斷帶來一定的困難。隨著影像技術(shù)的進步，磁共振彌散加權(quán)成像的應(yīng)用，早期LA患者可以得到診斷，對這些患者進行臨床干預(yù)將延緩病情的發(fā)展，改善患者的預(yù)后。而彌散張量成像DTI是在彌散散加權(quán)成像的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新的技術(shù)，通過施加6個方向以上的擴散敏感梯度，可以在三維空間上描述水分子的擴散狀態(tài)，反映活體水分子擴散的信息，腦白質(zhì)病變在DTI上表現(xiàn)為各向異性分數(shù)（fractionalanisotropy，F(xiàn)A）減少和平均擴散系數(shù)（meandiffusivity，MD）增高[18-19]。Sullivan等[20]運用 DTI比較腦白質(zhì)病變導(dǎo)致的血管性癡呆患者和正常人后發(fā)現(xiàn)，雖然常規(guī) MRI能夠發(fā)現(xiàn)白質(zhì)的病變和腦容積改變，但這兩者均與臨床認知功能的評分缺乏相關(guān)性，而DTI技術(shù)所提供的各向異性分數(shù) （ fracti onal anis otraphy，F(xiàn)A）和平均擴散系數(shù)（mean diffusivity，MD）則與臨床患者認知功能 （特別是執(zhí)行功能 ）的損傷具有很好的相關(guān)性，MD較 FA與認知功能的損害特別是執(zhí)行功能損害的相關(guān)性更好。另外Nitkunan等[21]對35例腔隙性卒中及腦白質(zhì)缺血改變的患者行多種方式的MRI檢查（包括病灶體積百分比、腔隙性腦梗塞數(shù)目及DTI各參數(shù)）及神經(jīng)心理學(xué)測試，并將MRI各參數(shù)及各項認知功能評分行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)FA的峰高與執(zhí)行功能呈顯著相關(guān)，可作為執(zhí)行功能的評定參考，該研究還進行了前瞻性縱向分析，發(fā)現(xiàn)平均擴散系數(shù)（MD）的中位數(shù)及峰高的MD值可作為跟蹤、隨訪認知功能改變的敏感指標(biāo)。以上這些證實了DTI技術(shù)對于LA診斷和療效評價的價值。

3展望

LA病變主要累及腦室周圍白質(zhì)，可導(dǎo)致認知功能障礙甚至癡呆，并可出現(xiàn)情緒、步態(tài)異常、行走不穩(wěn)、大小便障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，給家庭帶來了負擔(dān)。LA的發(fā)生及其嚴(yán)重程度與年齡密切相關(guān)，隨著人口老齡化問題的日益突出，L A患者給家庭及社會帶來了越來越重的負擔(dān)，因此正確認識LA 及相關(guān)危險因素，對于早期診斷LA并給予及時、 積極有效的干預(yù)， 將有利于減輕或阻斷疾病的進一步惡化，具有重要的指導(dǎo)意義。早期患者通過常規(guī)頭顱CT和MRI成像不能顯示其改變，擴散張量成像能夠發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松微結(jié)構(gòu)改變，有助于發(fā)現(xiàn)處于早期或癥狀前期的患者，對他們進行相關(guān)危險因素的評估，給予適當(dāng)有效的治療，防止、減慢或阻止LA的進展，提高患者的生活質(zhì)量，減輕負擔(dān)。如何早診斷、早干預(yù)、早治療，并判斷、評估其療效，建立有效的診療系統(tǒng)是今后研究的重點。

參考文獻：

[1]Hachiski VC，Potter P，Mersky H.Leukoaraiosis [J].Arch Neurol，1987，44：212 -223.

[2]Meyer JS，Kawamura J，Terayama Y.White matter lesions in the elderly[J].J Neurol Sci，1992，110（1-2）：1-7.

[3]張會超，權(quán)力，李卓等.腦白質(zhì)疏松癥嚴(yán)重程度與其發(fā)生的相關(guān)因素分析[J]中華老年心腦血管病雜志，2012，11：1133-1137

[4]Sierra C，C oca A.Whitematter lesions and cognitive impairment as silent cerebral disease in hypertension[J].Scientific World Journal，2006，21（6）：494-501.

[5]Mur ray AD，St af f RT，Sh enk in SD，et al.Brain whitematter hyperintensities：relative im -portance of vascular risk factors in nondemented elderly people[J].Radiol ogy，2005，237：251-257.

[6]Szolnoki Z，Kondacs A，Mandi Y，et al.Gene-environmental effects behind leokoaraiosis：a silent genetic variant of the kinesin protein can be activated in a subject with poorly controlled long-lasting hyoertension[J].Clin Biochem 2009，42：630-633.

[7]Sander D，Winbeck K，Klingelhofer J，et al.Extent of cerebral white matter lesions is related to changes of circadian blood pressure rhythmicity[J].Arch Neurol，2000，57（9）：1302-1307.

[8]Park K，Yasuda N，Toyonaga S，et al.Significant association between leukoaraiosis and metabolic syndrome in healthy subjects[J].Neurology，2007，69：974-978.

[9]Gouw AA，van der Fl ier WM，F(xiàn)azekas F，et al.Progression of white matter hyperintensit ies and incidence of new lacunes over a 3-year period-The leukoaraiosis and disability study[J].Stroke，2008，39：1414-1420.

[10]Weinger K，Jacobson AM，Musen G，et al.The effects of type 1 diabetes on cerebral white matter[J].Diabetologia，2008，51：417-425.

[11]趙曉暉，周媛，陳娟等.不同類型腦白質(zhì)疏松與頸動脈粥樣硬化斑塊相關(guān)性研究[J]腦與神經(jīng)疾病雜志，2010，18（1）：1-5

[12]王衛(wèi)華，張永葆，徐均陶等. 老年患者腦白質(zhì)疏松程度與CAIMT、hs-CRP的相關(guān)性[J].中國實用醫(yī)刊，2012，39（22）：70-72.

[13]Rothwell PM，Warlow CP.Low risk of ischemic stroke in patients with reduced internal car -otid artery humen diameter distal to severe symptomatic carotid stenosis：cerebral p r otection due t o l ow poststenotic flow？ On behalf of the Eur opean Carotid Surgery Trialists.Collaborative Gr oup[J].Str oke，2003，31：622-630.

[14]Khan V，Crossley C，Kalar L，et al.Homocysteine and its relationship to stroke subtypes in a UK black population： the south London ethnicity and stroke study[J].Stroke，2008，39：2943-2949.

[15]Liu P，Jiang SJ，Wang LF，et al.Relativity study on leukoaraiosis and homocysteine for elderly inpatients[J].Clin J Med Offic，2011，39（3）：515-516.

[16]黃維星，王寶軍，劉國榮，等.同型半胱氨酸、溶血磷脂酸與腦白質(zhì)疏松關(guān)系的研究[J]現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（13）：48-52.

[17]Pavlovic AM，Pekmezovic T，Obrenovic R，et al.Increased total homocysteine level is associated with clinical status and severity of white matter changes in symptomatic patients with subcortical small vessel disease[J].Clin Neurol Neurosurg，2011，113：711-715.

[18]Schmidt R，Schmidt H，Haybaeck J，et al.Heterogeneity in age-related whitematter changes[J].Acta Neuropathol，2011，122（2）：171-185.

[19]張暉，王勇，耿左軍，等.超高場強磁共振擴散張量成像對腦白質(zhì)疏松癥的診斷價值[J]中華老年心腦血管病雜志，2012，14（10）：1028-1031.

[20]Sullian MO，Morris RG，Huckstep B，et al. Diffusiontens or MRI correlates with executive dysfunction in patients with ischaemic leukoaraiosis [J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004；75（3）：441-7.

[21]Nitkunan A，Barrick TR，Charlton RA，et al.Multimodal MRI in cerebral small vessel disease：its relationship with cognition and sensitivity to change over time[J].Stroke.2008，39：1999-2005.

編輯/肖慧