同型胱氨酸、亞甲基四氫葉酸還原酶基因與阿爾茨海默病相關(guān)危險因素的關(guān)系

摘要：近年來研究發(fā)現(xiàn)高同型胱氨酸（high homocysteine，HHCY） 可導(dǎo)致動脈粥樣硬化、對神經(jīng)元有直接毒性并可增強β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用[1]，這些均有可能直接或間接導(dǎo)致阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease， AD）。亞甲基四氫葉酸還原酶基因677位點多態(tài)性（MTHFR C677T）是HCY水平的影響因素之一，它與AD的關(guān)系近年來研究頗為廣泛，但結(jié)果報道不一，其之間的關(guān)系需進(jìn)一步探討。

關(guān)鍵詞：高半胱氨酸；阿爾茨海默??；MTHFR基因C677T多態(tài)性

目前， HCY對癡呆的影響是近年來研究的新熱點， HCY不僅是AD發(fā)生的危險因素，還是AD相關(guān)危險因素的影響因素。眾多流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，高血壓，冠心病，糖尿病能增加AD的患病風(fēng)險[2]。同時，作為HCY代謝關(guān)鍵酶的基因MTHFR基因的多態(tài)性與AD其他危險因素之間的相互關(guān)系研究尚有爭議。本文就HCY和MTHFR基因多態(tài)性兩者與AD的相關(guān)危險因素之間的關(guān)系綜述如下。

1 HCY和MTHFR基因C677T多態(tài)性概述

人體內(nèi)HCY生成增多或代謝障礙均會使HCY在體內(nèi)蓄積，形成高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteine， HHCY）。造成HHCY的原因可分為獲得性代謝障礙和遺傳性代謝障礙兩大類。獲得性代謝障礙是營養(yǎng)缺乏所致，血液中葉酸、VitB12和VitB6水平降低與血漿總HCY水平呈負(fù)相關(guān)，遺傳因素主要是HCY代謝過程中的關(guān)鍵酶發(fā)生基因突變，導(dǎo)致酶活性下降，導(dǎo)致HCY在體內(nèi)蓄積。有多種酶的基因多態(tài)性均與HCY的代謝有關(guān)，其中常見的是MTHFR基因突變[3]。

MTHFR基因C677T突變位點MTHFR基因C677T有3種基因型，即T純合T-T基因型，雜合子C-T基因型，C純合子C-C基因型即野生基因型。這種變異型C677T表現(xiàn)為不同程度的酶活性和耐熱性降低，從而誘發(fā)高半胱氨酸血癥（HHCY）。

MTHFR基因C677T位點T-T基因型導(dǎo)致HCY升高在血漿葉酸缺乏時更加明顯，可引起重度HHCY。與C-C型個體相比，T-T 型個體空腹HCY水平顯著性升高，近年來多項研究表明，MTHFRC677T基因突變在葉酸水平較低時對血漿HCY水平影響更大。

2 HCY與MTHFR基因C677T多態(tài)性對AD神經(jīng)變性機制

AD是一種多原因引起的，涉及多種病理機制和有多種病理表現(xiàn)的以進(jìn)行性智能衰退為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病。HCY可通過DNA損傷、神經(jīng)興奮毒作用和氧化損傷等多方面機制對神經(jīng)細(xì)胞造成損傷，從而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡。

MTHFR基因C677T突變造MTHFR活性大大降低，使血漿同型半胱氨酸水平越高，故推測T-T基因型可產(chǎn)生HHCY，從而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡，并且可誘發(fā)心腦血管疾病。研究結(jié)果表明[4]， T-T基因型和T等位基因可能通過動脈粥樣硬化而引起大腦高級神經(jīng)中樞缺血，使神經(jīng)缺血缺氧導(dǎo)致?lián)p傷。可見MTHFR基因C677T突變并不直接參與AD神經(jīng)變性機制，但可導(dǎo)致血漿HCY水平升高或動脈硬化，間接導(dǎo)致神經(jīng)興奮性損傷。

3 HCY和MTHFR基因C677T的多態(tài)性與AD危險因素的關(guān)系

3.1 HCY升高與原發(fā)性高血壓有著緊密的聯(lián)系。第三次國際健康和營養(yǎng)研究表明，HCY每增高約5mmol/L，男性和女性的收縮壓和舒張壓分別增長0.5和0.7mmHg。HCY不僅能導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)機制紊亂，而且與高血壓的微血管并發(fā)癥存在聯(lián)系[5]。國內(nèi)的報道認(rèn)為MTHFR 基因C677T的T-T基因型及T型等位基因突變可能是蒙古族原發(fā)性高血壓患者群患腦血管病的易感基因[6]。國外的報道亦認(rèn)為MTHFR基因C677T多態(tài)性與原發(fā)性高血壓并發(fā)癥存在著聯(lián)系。

3.2目前研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦組織中易發(fā)病區(qū)胰島素受體及葡萄糖轉(zhuǎn)運子的表達(dá)豐富，AD患者尸檢中亦發(fā)現(xiàn)了胰島素信號傳導(dǎo)途徑受損。而HCY與胰島素抵抗以及糖尿病的并發(fā)癥存在一定聯(lián)系[7]。MTHFR基因C677T堿基突變致血漿HCY水平升高可能是糖尿病并發(fā)冠心病的重要遺傳因素[8]。但MTHFR基因C677T多態(tài)性與Ⅱ型糖尿病的易感性無明顯的相關(guān)性[9]。

3.3 HCY水平與代謝綜合癥可能存在一定聯(lián)系，黃永紅[10]研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征組患者HCY水平明顯高于正常對照組。MTHFR三種基因型分組中僅T-T基因型組有更高的甘油三酯水平，提示MTHFR基因C677T的T-T型基因與TG水平有關(guān)?，F(xiàn)階段各項研究中的納入對象標(biāo)準(zhǔn)不一，其研究結(jié)果并不能說明血脂代謝紊亂一定受MTHFR C677T多態(tài)性的影響。故MTHFR基因C677T多態(tài)性與血脂代謝紊亂、AD的發(fā)生是否存在必然因果聯(lián)系，尚需要進(jìn)一步深入研究證實。

4 結(jié)語

HCY與血管性疾病關(guān)系密切，是冠心病，腦梗塞，腦卒中、血管性癡呆等疾病的高危因素。MTHFR基因C677T多態(tài)性與HCY水平密切相關(guān)，直接或間接導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。HCY與MTHFR基因C677T多態(tài)性又與AD的血管性危險因素存在一定聯(lián)系，故研究HCY、MTHFR基因C677T多態(tài)性與AD血管性危險因素對AD發(fā)生的相互作用十分必要，有助于今后更科學(xué)合理的制定AD的預(yù)防控制策略和診斷治療方案。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kennedy BP，Bottiglieri T，Arning E，et al.Elevated S-adenosyl homocysteine in Alzheimer brain：influence on methyltransferases and cognitive function [J].Neurol Transm，2007，111：547-567.

[2]Wakutani Y，Kowa H，Kusumi M，et al.Genetic analysis of vascular factors in Alzheimer's disease[J].Ann N Y Acad Sci，2007，977：232.

[3]Summers C M，Hammons A L，Mitchell L E，et al.Influence of the cystathionine beta-synthase 844ins68 and methylenetetrahydrofolate reductase 677C>T polymorphisms on folate and homocysteine concentrations[J].Eur J Hum Genet，2008.

[4]Botto L D，Yang Q H.5，10- methylenetetrahydrofolate reductase （MTHFR） gene variants congenital anomalies[J].Am J Epidemiol，2007，152（9）：862-877.

[5]饒一武，周曉莉，李亞新，等.血漿同型半胱氨酸水平與高血壓微血管并發(fā)癥的關(guān)系[J].中國老年學(xué)雜志，2009，12（29）：3188-3190.

[6]呼日勒，趙世剛，牛廣明，等. N5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與蒙古族原發(fā)性高血壓病及高血壓病合并腦血管病的關(guān)系[J].卒中與神經(jīng)病，2007，2，14（1）：13-15.

[7]李志紅，蘇勝偶.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血漿同型半胱氨酸變化及與胰島素抵抗的關(guān)系[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2010，3，20（6）：868-871.

[8]孫家忠，徐焱成，等.亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與糖尿病合并冠心病的相關(guān)性[J].武漢大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2010，3，31（2）：174-178.

[9]陳萍，潘艷惠，等.亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性與Ⅱ型糖尿病的關(guān)系[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，29（6）：672-673.

[10]黃永紅.代謝綜合征患者血漿同型半胱氨酸與頸動脈內(nèi)中膜厚度的相關(guān)性[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，3，12（3）：95-96.編輯/哈濤