藥物代謝動力學在藥物研發(fā)中的意義及作用

摘要：隨著世界醫(yī)學的不斷發(fā)展，藥物代謝動力學在藥物研發(fā)中起著積極的作用。本文主要是系統(tǒng)地綜述藥物代謝動力學在藥物研發(fā)中的作用和意義，并詳細介紹藥物代謝動力學在臨床藥理學、毒理學、中藥現(xiàn)代化、藥理學以及新藥研發(fā)中的應(yīng)用，為藥物代謝動力學的發(fā)展提供幫助。

關(guān)鍵詞：藥物研發(fā)；藥物代謝動力學；意義

一般來說，藥物代謝動力學主要是對藥物或者其他外源性的物質(zhì)在人體中的動態(tài)變化進行定量描述，然后進一步的研究人體對藥物的吸收、分布、代謝以及排泄所產(chǎn)生的毒理學和藥理學意義，它是利用數(shù)學處理的方法[1]。目前藥物代謝動力學已經(jīng)滲入到了藥物治療學、生物藥劑學、毒理學等多門學科中，貫穿于藥物的研發(fā)，成為了現(xiàn)今藥物深度研究的一個重要標志。

1藥物代謝動力學在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

1.1藥物代謝動力學應(yīng)用于藥理學的研究中 藥理作用的強弱和作用部位期藥物濃度密切相關(guān)，例如速尿利尿劑，其作用的強度和Na+排出量、尿流量、血藥濃度有著線性關(guān)系；水楊酸在體內(nèi)達到50～100mg/L時具有鎮(zhèn)痛作用，濃度大于250mg/L時具有抗風濕的作用，濃度在350～450mg/L時具有消炎作用；當濃度大于500mg/L時會出現(xiàn)毒性副作用；當濃度在1600mg/L～1800mg/L時會導(dǎo)致患者中毒死亡。通過藥物代謝動力學的研究可以對藥物的藥理作用進一步地研究，從而知道藥物在臨床上的用藥。藥物必須要到達靶部位，并且保持一定的濃度，和作用的部位結(jié)合產(chǎn)生藥物-受體相互作用才能夠產(chǎn)生應(yīng)有的藥理效應(yīng)。

1.2藥物代謝動力學應(yīng)用于新藥發(fā)現(xiàn) 在新藥研發(fā)的過程中，需要考慮藥物在體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)，并對藥物結(jié)構(gòu)可能會對參數(shù)產(chǎn)生哪些影響進行分析，從而能找出代謝和結(jié)構(gòu)之間的規(guī)律，進而為化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和設(shè)計提供指導(dǎo)性的意見。藥物在具備低毒副作用以及良好藥效的同時應(yīng)該具備較好的藥動學的性質(zhì)，比如：生物利用度和吸收好；中度的蛋白結(jié)合率；良好的溶解度；在體內(nèi)的代謝物毒性低或者無毒等。

1.3藥物代謝動力學應(yīng)用于制劑學的研究 目前，靶向制劑、緩控釋制劑現(xiàn)在已經(jīng)成為了國內(nèi)外研究的熱點[2]，他們都具有維持藥物有效的濃度、減少用藥的次數(shù)、降低藥物的毒副作用、將藥物靶向到作用部位的有點。好的藥物劑型是安全、有效、均勻、穩(wěn)定的，利用藥物代謝動力學能夠有效地篩選和評價藥物的急性，從而幫助臨床合理地用藥。利用制劑的藥物代謝動力學研究，我們可以對藥物的各種劑型進行評價，觀察其是否達到了預(yù)期的目的。

1.4藥物代謝動力學應(yīng)用于毒理學研究 藥物獨代動力學是臨床試驗于非臨床試驗之間的紐帶，主要是找出比較全身毒性、暴露和毒代動力學數(shù)據(jù)于時間的關(guān)系。利用毒代動力學可以闡明重復(fù)給藥對代謝過程的影響；闡述毒性試驗條件之下全身暴露和毒理發(fā)現(xiàn)之間的內(nèi)在聯(lián)系；可以用于對在試驗中藥物毒理學發(fā)現(xiàn)或者改變的解釋，與毒性試驗結(jié)合，利用藥物代謝動力學能夠?qū)Σ涣挤磻?yīng)發(fā)生的規(guī)律以及藥物的毒性進行探討，從而為臨床前的毒性試驗提供依據(jù)；通過對代謝產(chǎn)物的研究以及揭示出毒性的作用機制。

1.5藥物代謝動力學應(yīng)用于中藥現(xiàn)代化的研究 中藥現(xiàn)代化的一個非常重要的組成部分便是中藥復(fù)方的藥物代謝動力學研究，其主要是對中藥的單方、組分、活性成分以及復(fù)方在人體內(nèi)的排泄、代謝、分布、吸收等動態(tài)規(guī)律進行研究，通過代謝動力學的研究有利于對方劑的組成、某些中藥其作用機理進行闡明[3]。中藥復(fù)方中的每一味藥其本身就是一個復(fù)方，通過多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑進行協(xié)同作用，而真正起作用的藥物可能不一定是存在于單味藥或者中藥復(fù)方中的化合物，極有可能是其在人體內(nèi)經(jīng)過代謝后所轉(zhuǎn)化的新化學物質(zhì)。因此通過動力學的研究能夠認識到真正起作用的化學物質(zhì)，能夠闡明活性成分在人體內(nèi)代謝、分布以及吸收全過程所發(fā)生的化學變化。近年來，在醫(yī)學上發(fā)展起來的血清藥理學研究是一種全新的方法，主要是通過對靶器官中不同的藥效成分進行測定。

1.6藥物代謝動力學應(yīng)用于臨床用藥 主要利用藥物之間相互作用的動力學研究，闡述在相關(guān)適應(yīng)癥治療的條件下，藥物之間的相互作用對藥物在體內(nèi)代謝動力學規(guī)律的影響。藥物代謝動力學的研究主要是為了對藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄規(guī)律進行闡述。因此其首先要研究的就是比較在動物體內(nèi)和人體內(nèi)的代謝物是不是一致；其次是對于在人體內(nèi)產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物也應(yīng)該進行藥物代謝動力學的研究。上述研究是為臨床制定合理的用藥方案提供依據(jù)，同時也是為了能夠?qū)λ幬锏亩拘苑磻?yīng)提供合理的預(yù)測。臨床給藥方案在設(shè)計的過程中，多劑量的給藥剪個時間以及藥物的劑量都需要在藥物代謝動力學的基礎(chǔ)上進行設(shè)計。若是給藥劑量太少，則藥物無效；若是給藥劑量太大，則可能會引起中毒；若是給藥間隔時間很短，則很容易造成藥物在體內(nèi)蓄積；若是給藥時間間隔過長則體內(nèi)藥物的有效血藥濃度不能維持。

2展望

目前，在藥物研發(fā)的過程中，藥物代謝動力學起著不可或缺的作用，它作用于藥物研發(fā)的各個階段，由此，各個階段應(yīng)該進行多學科間的綜合討論以及相關(guān)信息的反饋，通過研究深入地認識藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程，從而闡述藥物的安全性與有效性，但是值得注意的是，研究和評價并不是簡單地對數(shù)據(jù)進行列舉，而是要仔細的分析參數(shù)，幫助指導(dǎo)從基因水平上合理用藥，預(yù)防不良反應(yīng)，指導(dǎo)醫(yī)師正確用藥，以此獲得良好的治療效果。

參考文獻：

[1]陳艷軍，關(guān)勇彪.毒物動力學在藥物臨床前安全性評價研究中的應(yīng)用[J].毒理學雜志，2005，20（2）：119-121.

[2]包金鳳，劉國卿.中藥血清藥理學的方法學研究概述[J].藥學進展，2000，24 （2）：89-92.

[3]劉昌孝，孫瑞元.藥物設(shè)計實驗評價與統(tǒng)計學基礎(chǔ)[M]北京：軍事醫(yī)學科學出版社，1999.

編輯/孫杰