食管癌靶向治療研究進(jìn)展

食管癌是種異質(zhì)性疾病。病理類型分為鱗癌和腺癌兩種類型食管癌存在巨大的病因?qū)W和遺傳學(xué)差異。世界范圍內(nèi)，食管腺癌的發(fā)病率逐年上升，而食管鱗癌發(fā)病率下降。因此，食管腺癌和食管鱗癌是完全不同的兩種疾病。伴隨著分子靶向藥物的發(fā)展，食管癌分子病理學(xué)研究迫在眉睫。

1表面生長(zhǎng)因子受體家族

表面生長(zhǎng)因子受體家族主要由（Epidermal growth factor receptor，EGFR，ErbB1）， Her2/Neu （ErbB2）， ErbB3 and ErbB4組成[1]。通過(guò)結(jié)合配體，表面生長(zhǎng)因子受體聚合，激活酪胺酸激酶，導(dǎo)致下游細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。EGFRs的激活最終導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖和轉(zhuǎn)化。EGFR單克隆抗體和酪胺酸激酶抑制劑已經(jīng)用于人類實(shí)體腫瘤的治療，由此，人類腫瘤的治療進(jìn)入個(gè)體化時(shí)代。在頭頸部腫瘤治療中，研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗能增強(qiáng)化療療效[2]。EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌對(duì)吉非替尼治療非常敏感。

研究發(fā)現(xiàn)食管癌存在EGFR過(guò)表達(dá)，過(guò)表達(dá)率為18～90%[3]。EGFR表達(dá)水平與患者臨床分期和預(yù)后密切相關(guān)[4]。西妥昔單抗識(shí)別EGFR細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，相關(guān)研究表明西妥昔單抗可以用于食管癌的輔助治療。西妥昔單抗單藥化療用于食管癌療效甚微，但是與細(xì)胞毒化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，西妥昔單抗可以大幅度增加細(xì)胞毒藥物的化療療效。

許多研究評(píng)價(jià)了西妥昔單抗應(yīng)用于食管癌術(shù)前新輔助化療的有效性和安全性。De Vita等[5]報(bào)道了一項(xiàng)奧沙利鉑和西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用的Ⅱ期臨床研究。FOLFOX4方案與西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用術(shù)前新輔助化療，再應(yīng)用西妥昔單抗與放療結(jié)合，食管癌完全切除率為27%。西妥昔單抗再術(shù)前新輔助放化療的應(yīng)用仍需要進(jìn)一步研究。

2抗血管生成途徑

抗血管生成途徑在許多實(shí)體腫瘤被證實(shí)是有效的。貝伐單抗是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）抗體，已經(jīng)應(yīng)用于許多腫瘤的治療.在結(jié)直腸癌，聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗和化療引起更好的完全反應(yīng)率，延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間和總體生存時(shí)間[6]。

食管癌組織高表達(dá)VEGF，且VEGF表達(dá)水平與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期和預(yù)后密切相關(guān)[7]。Shah等報(bào)道了聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗、順鉑和伊立替康，食管癌患者的反應(yīng)率是65%，50%的患者生存時(shí)間為1.5個(gè)月。最近的一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用Ⅱ期貝伐單抗和DCF方案（紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶）治療食管癌患者，中位生存時(shí)間為16.8個(gè)月。一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究表明：貝伐單抗和化療聯(lián)合應(yīng)用，患者的總體反應(yīng)率比單純化療顯著提高（38%vs.29.5%，P=0.0121），無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（6.7月vs.5.3月，P=0.0037）。

貝伐單抗也可以應(yīng)用于食管癌術(shù)前新輔助放化療。Ilson等研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗與放化療結(jié)合在食管癌的術(shù)前治療是可行的。Ш期臨床實(shí)驗(yàn)表明貝伐單抗應(yīng)用于食管癌的圍手術(shù)期治療是安全的，不會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率[8]。食管癌的抗血管生成劑應(yīng)用仍需要進(jìn)一步探索。

3其它靶向治療藥物

環(huán)氧酶2通路引起了學(xué)者的強(qiáng)烈關(guān)注。環(huán)氧酶2抑制劑可以減少食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于心血管并發(fā)癥的副作用，COX-2抑制劑塞來(lái)昔布聯(lián)合化療藥物應(yīng)用于食管癌的治療的有效性和安全性仍需要進(jìn)一步評(píng)估。PI3 kinase/AKT/mTOR通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。

4結(jié)論

世界范圍內(nèi)，食管癌仍是公共衛(wèi)生問(wèn)題。數(shù)十年來(lái)，食管癌的治療進(jìn)展迅猛，包括外科手術(shù)、新型化療藥物和分子靶向藥物的綜合治療。以曲妥單抗為代表的分子靶向藥物使食管癌的治療進(jìn)入真正意義的個(gè)體化用藥時(shí)代。然而，食管癌的生物學(xué)特點(diǎn)和分子靶向藥物的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。

參考文獻(xiàn)：

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編輯/申磊