幾種炎癥因子在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后再狹窄中的作用

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）很大程度上改善了急性冠脈綜合征患者的臨床癥狀和預(yù)后[1]。雖然大規(guī)模的臨床研究顯示，藥物涂層支架可以顯著降低PCI術(shù)后的再狹窄（restenosis，RS）率[2]，但支架內(nèi)血栓的形成使患者的預(yù)后受到一定程度的限制[3]。冠狀動脈內(nèi)炎癥反應(yīng)可能參與PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生[4]。本文對幾種重要的炎癥因子在RS形成過程中的作用做一綜述。

1 C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP在心血管疾病預(yù)測中發(fā)揮重要作用[5]。Li等[6]研究證明，PCI術(shù)后血液中CRP濃度與RS的發(fā)生有密切關(guān)系。CRP能與脂蛋白結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對細(xì)胞的吞噬、溶解，激發(fā)單核細(xì)胞表面的組織因子表達(dá)，啟動外源性凝血途徑，從而促進(jìn)PCI術(shù)后血栓形成[7]。

2腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）

①TNF-α可能增加MMP的表達(dá)，通過降解細(xì)胞外基質(zhì)而使中膜平滑肌細(xì)胞易于向內(nèi)膜遷移，同時也能誘發(fā)內(nèi)膜的過度增生[8]。②TNF-α通過增加細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達(dá)，活化NF-kB，增強(qiáng)炎性反應(yīng)強(qiáng)度，促進(jìn)炎癥細(xì)胞在受損血管部位的定位、黏附、聚集，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的不斷發(fā)展。③損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。既可增加內(nèi)皮細(xì)胞乳酸脫氫酶等細(xì)胞毒性物質(zhì)的釋放，也還可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的黏附和聚集，增加其氧自由基的釋放量，進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞；同時，內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1），其有組織因子樣促凝血作用，能激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成。④TNF-α與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合后，使纖溶酶原激活劑抑制物的數(shù)量增加，纖溶酶原激活劑抑制物能與組織纖溶酶原激活劑結(jié)合，使其失去活性，進(jìn)一步導(dǎo)致纖溶酶的活性降低，為血栓形成創(chuàng)造條件。⑤促進(jìn)原癌基因的轉(zhuǎn)錄，生成血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF），使血管平滑肌細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分裂增殖，促進(jìn)受損血管的修復(fù)過程，加速新生內(nèi)膜形成。⑥TNF-α通過下調(diào)血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)，抑制蛋白C生成，而蛋白C具有抗凝血功能。

3白細(xì)胞介素-（interleukin-，IL-）

3.1 IL-6 IL-6的生物學(xué)作用很大程度上受其受體IL-6R結(jié)構(gòu)和功能的影響。IL-6R由兩條多肽鏈構(gòu)成，即配體結(jié)合鏈gp80和信號傳導(dǎo)鏈gp130。gp80中的造血功能區(qū)屬于造血因子受體超家族成員，決定著與IL-6結(jié)合的能力，而gp130是很多細(xì)胞因子共同的信號傳遞分子，其胞內(nèi)段含有與酪氨酸激酶活化有關(guān)的保守成分。IL-6與IL-6R結(jié)合后，形成IL-6+IL-6R復(fù)合物，再與糖蛋白結(jié)合，形成具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的高親和力的復(fù)合物而發(fā)揮作用。①促進(jìn)血小板向受損血管黏附、聚集，誘導(dǎo)肝臟合成急性期反應(yīng)蛋白、血漿纖溶酶原激活抑制物、血漿/纖維蛋白原等物質(zhì)，從而使機(jī)體的促凝、抗凝平衡被打破，促進(jìn)受損血管部位血栓形成；②使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的ICAM-1數(shù)量增多，血液循環(huán)中的炎癥細(xì)胞更易向血管內(nèi)浸潤，黏附、聚集于支架置入處；③刺激MMP的合成，降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移，同時，使平滑肌細(xì)胞自分泌PDGF，誘發(fā)新生內(nèi)膜增生。

3.2 IL-8 PCI術(shù)后，IL-8在受損血管部位趨化中性粒細(xì)胞聚集于此，并使之活化，分泌大量黏附因子，這時，其表面的黏附分子Mac-1（CD//b/CD18）受體表達(dá)水平上調(diào)，所以，IL-8被看作是凝血因子激活及細(xì)胞活素級聯(lián)之間互相作用的關(guān)鍵因子之一。

3.3 IL-10 IL-10能抑制RS形成。①抑制Th1細(xì)胞IL-2、TNF-α、INF-r等細(xì)胞因子的合成及分泌；②抑制單核細(xì)胞、T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的活化，抑制單核細(xì)胞向內(nèi)膜黏附等。有研究表明，IL-10-592位點(diǎn)存在C/G基因的多態(tài)性，該位點(diǎn)A基因頻率與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[9]。

3.4 IL-18 IL-18能誘導(dǎo)其他促炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子及黏附分子的表達(dá)，本身也具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)程和促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展的作用。

4血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

VEGF主要通過以下機(jī)制抑制RS的發(fā)生發(fā)展：①與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合后，通過肌醇酯的水解，促進(jìn)第二信使形成，這時，由于肝素樣分子的作用，可引起受體的自身磷酸化，打開磷脂酰肌醇代謝的信息傳導(dǎo)途徑，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）被激活，這時，血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖加速。②促進(jìn)膠原酶的合成及分泌，抑制膠原和纖維粘連素的合成，從而使細(xì)胞外基質(zhì)不易沉積；③促使VEC合成及分泌NO。NO具有擴(kuò)張血管的作用，同時具有抑制白細(xì)胞粘附、血管平滑肌細(xì)胞分裂、增殖、向內(nèi)膜下移行，抑制血小板在受損血管的黏附和聚集等作用。

結(jié)論：支架所用的材料可能與再狹窄的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[10]，相信隨著臨床醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)研究的深入，再狹窄率能得到進(jìn)一步的控制。

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