細(xì)胞周期蛋白在消化道腫瘤的變化

細(xì)胞周期調(diào)控與細(xì)胞、凋亡、分化和癌變等生理和病理過程密切相關(guān)。細(xì)胞周期蛋白（Cyclins）不僅在正常細(xì)胞周期調(diào)控中有重要作用，而且與腫瘤和病毒感染等病理現(xiàn)象也有密切關(guān)系。目前已在哺乳動物細(xì)胞中分離出十類主要的Cyclins，連同亞類共16種，分別是A1、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G1、G2、H、I、K、T1和T2，在細(xì)胞生長周期中發(fā)揮主要作用的有Cyclin A、B、D、E和G等。不同的Cyclins分別在細(xì)胞周期的不同時(shí)相合成和降解，在細(xì)胞中的水平隨細(xì)胞周期而發(fā)生變化，具有細(xì)胞周期時(shí)相特異性，控制該時(shí)相的進(jìn)展及向下一個(gè)時(shí)相轉(zhuǎn)換。細(xì)胞周期蛋白水平在細(xì)胞周期的不同時(shí)相順序性升高，分別與相應(yīng)的Cyclin依賴性激酶（CDK）結(jié)合形成復(fù)合物完成各個(gè)時(shí)相的轉(zhuǎn)換。近年來的研究表明，細(xì)胞周期蛋白在許多腫瘤中異常表達(dá)（如過表達(dá)、定位改變等），呈現(xiàn)出癌基因的特性，與腫瘤發(fā)生發(fā)展、診斷、治療、預(yù)后的關(guān)系密切?，F(xiàn)就細(xì)胞周期蛋白在消化道腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)進(jìn)行綜述。

1 Barrett 食管及食管腺癌

Barrett食管（BE）伴有腸化生的屬于食管腺癌（EA）的癌前病變，其發(fā)生率較正常人高30～125倍。研究表明，CyclinB1過度表達(dá)是BE發(fā)展中早期和常見的改變，可引起細(xì)胞生長失控并向癌變發(fā)展，它在BE化生、低度異型增生、高度異型增生和 EA 中均有表達(dá)。仇建偉[1]等研究證實(shí)BE癌變過程與CyclinD高表達(dá)有密切關(guān)系，說明細(xì)胞周期蛋白表達(dá)增強(qiáng)可能為食管癌變過程中較早期的分子事件。

李海英[2]等采用real-time RT-PCR檢測Wnt通路mRNA的表達(dá)，在研究Wnt信號通路在食管癌細(xì)胞放射抗拒性形成中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)Cyclin D1是細(xì)胞周期的正調(diào)節(jié)因子，Cyclin D1蛋白過表達(dá)可以加速細(xì)胞G1期向S期轉(zhuǎn)化，促使細(xì)胞增殖。

劉鑫蓮[3]采用免疫組化技術(shù)檢測CyclinD1、CyclinA、CyclinB1、CyclinE在食管癌組織和正常食管黏膜組織中的表達(dá)情況。顯示CyclinD1在正常食管黏膜組織中低表達(dá)，在食管癌組織中CyclinD1高表達(dá)，且其表達(dá)水平隨著腫瘤分化程度降低而升高。

2胃部腫瘤

現(xiàn)有的研究表明，抑癌基因、代謝酶基因、DNA 修復(fù)基因等基因的多態(tài)性與胃癌易感性有一定關(guān)系。劉耀煌等[4]采用病例對照法，從分子水平探討Cyclin D1基因多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系，研究結(jié)果表明 CyclinD1 A/G 多態(tài)性與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。Jia 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)Cyclin D1基因GG 型能增加胃癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。而Lee等[6]通過免疫組化法和TUNEL法對293例胃癌患者的組織進(jìn)行檢測，研究發(fā)現(xiàn)Cyclin D1 的表達(dá)可作為胃癌診斷的早期分子標(biāo)記物。

高紹芳等[7]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法研究Cyclin D1和PTEN在胃黏膜癌變多階段中的表達(dá)及相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)在慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生和胃癌中Cyclin D1的表達(dá)率逐漸增高。

研究表明，15%～20%的胃癌患者中存在Cyclin E基因擴(kuò)增，Cyclin E過表達(dá)與腫瘤的侵襲性相關(guān)。

細(xì)胞周期蛋白G2（ cyclin G2）是細(xì)胞周期蛋白家族成員之一，與一般細(xì)胞周期蛋白不同的是，cyclin G2 負(fù)向調(diào)控細(xì)胞周期，起到抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用。Cyclin G2為一胞質(zhì)內(nèi)蛋白，僅少量存在于細(xì)胞核中，其基因定位于人類的 4 號染色體 q21.1，有60% 的核苷酸序列與 cyclin G1一致。Cyclin G2 由Tamura 等在1993年被發(fā)現(xiàn)。

3膽囊癌

任培土[8]等采用免疫組化方法檢測Cyclin E和p53在膽囊癌組織中的表達(dá)。Cyclin E在膽囊癌組表達(dá)陽性率比膽囊炎組高，在中-低分化膽囊癌組表達(dá)陽性率比高分化組高，在晚期膽囊癌組陽性率比早期組高。G1期Cyclin E是原癌基因，它控制細(xì)胞周期中G1～S的進(jìn)程。如果Cyclin E出現(xiàn)異常表達(dá)，則會導(dǎo)致細(xì)胞周期失控，加速G1期進(jìn)入S期，從而導(dǎo)致癌變[9]。

4肝癌

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Cyclin D1、Cyclin E和CyclinA在肝細(xì)胞肝癌中的表達(dá)明顯高于肝硬化，認(rèn)為Cyclin D1、Cyclin E和CyclinA的表達(dá)增加在肝細(xì)胞肝癌發(fā)生中具有重要作用。陳紹發(fā)[10]用免疫組織化學(xué)SP法檢測 HCC及對應(yīng)癌旁組織中CKS1和Cyclin D1表達(dá)。觀察到Cyclin D1 在HCC 組織中的陽性表達(dá)率為 85. 0%，顯著高于對應(yīng)的癌旁組織。

5胰腺癌

在胰腺癌中存在Cyclin D1的異常表達(dá)，其過度表達(dá)與細(xì)胞增殖和分化程度有關(guān)。

6大腸癌

鄒勁林等[11]認(rèn)為，Cyclin D1 異常表達(dá)與大腸癌組織學(xué)類型、Dukes 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，大腸癌的發(fā)生與 Cyclin D1高表達(dá)有關(guān)。于冬冬[12]等應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測45例大腸癌臨床標(biāo)本細(xì)胞周期中G0/G1、S、G2/M期所占的比例，并檢測每例標(biāo)本的細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1、Cyclin E、Cyclin A、CyclinB1的表達(dá)水平。其結(jié)論為大腸癌腫瘤細(xì)胞的周期分布和臨床病理因素?zé)o關(guān)，腫瘤細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)特點(diǎn)與體外培養(yǎng)的細(xì)胞系不同，表現(xiàn)得更加復(fù)雜多樣。 參考文獻(xiàn)：

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[2]李海英，力，潘歡樂.Wnt 信號通路在食管癌細(xì)胞放射抗拒性形成中的作用.中國病理生理雜志.2012，28（9）：1623 -1626.

[3]劉鑫蓮，李淑蓉，孫靜，等.細(xì)胞周期蛋白在食管癌中的表達(dá)及意義[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2012，16（7）：1249-1252.

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[12]于冬冬，張永紅，鄒游，等.大腸癌細(xì)胞周期狀態(tài)與臨床病理因素及細(xì)胞周期蛋白水平的相關(guān)性[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版） 2011，40（1）：47-50.編輯/肖慧