以精神癥狀為主要表現(xiàn)慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血?。?chronic eosinophilic leukaemia， CEL） 是一種嗜酸性前體細(xì)胞自主性、克隆性增生， 導(dǎo)致外周血、骨髓及周圍組織嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增多的髓系惡性增殖性疾病。隨著CEL發(fā)病機制和靶向藥物的研究深入，甲磺酸伊馬替尼被用于CEL的治療。現(xiàn)結(jié)合一例患者的特殊臨床表現(xiàn)及診療過程，參閱相關(guān)文獻(xiàn)，對CEL診療相關(guān)進(jìn)展做一回顧。

1臨床資料

患者，男，55歲，回族，退休。2013年1月因\"胡言亂語，躁動不安3 w，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞高2 w\"收入我院?；颊呷朐呵? w無明顯誘因出現(xiàn)言語混亂，躁動不安，整日呼叫，無法對答，對家人及相關(guān)事物無法準(zhǔn)確識別，無明顯惡心、嘔吐，無明顯頭暈頭痛，無四肢活動障礙，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭顱CT未見明顯異常，入院后查體：躁動不安，查體欠配合，體溫正常，血壓正常，咽部無充血，雙扁桃體不大，淺表淋巴結(jié)未觸及，胸骨無壓痛，腹軟，無壓痛，肝脾未觸及腫大.輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞：24×109/L， 中性粒細(xì)胞百分比：41.9%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比：38.4%，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)：7.64×109/L，血紅蛋白：130 g/L，血小板：94×109/L。血清IgE正常。血清囊蟲抗體（-），弓形蟲抗體（-），包蟲四項均為陰性，大便未見蟲卵。甲狀腺功能正常，結(jié)締組織病相關(guān)檢測正常，風(fēng)濕免疫功能檢測正常。心電圖正常，心臟超聲正常，腹部超聲：肝臟、脾臟無明顯腫大。頭顱MRI：腦內(nèi)多發(fā)低密度灶；腰椎穿刺顯示：腦脊液常規(guī)生化檢查正常，腦脊液病理無異常。患者既往史、家族史無特殊，無特殊服藥史。

我院骨髓涂片：粒系增生活躍，原始粒細(xì)胞占5%，粒系占83%，嗜酸性中幼粒細(xì)胞5%，嗜酸性晚幼粒細(xì)胞4.5%，嗜酸性桿狀核粒細(xì)胞6.5%，嗜酸性分葉核粒細(xì)胞19%，外周血成熟嗜酸性粒細(xì)胞60%；北京海斯特臨床檢驗所骨髓涂片顯示：原始粒細(xì)胞5.5%，粒系占66%，嗜酸性粒細(xì)胞占43.5%，早幼嗜酸粒細(xì)胞占2%，嗜酸性中幼粒細(xì)胞10%，嗜酸性晚幼粒細(xì)胞9%，嗜酸性桿狀核粒細(xì)胞10%，嗜酸性分葉核粒細(xì)胞12.5%，外周血成熟嗜酸性粒細(xì)胞50%。染色體核型無異常，BCR/ABL融合基因（-）；北京海斯特FIP1L1-PDGFRα陽性；北京大學(xué)人民醫(yī)院血研所診斷中心融合基因RT-PCR檢查報告：FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性，F(xiàn)IP1L1-PDGFRA（拷貝數(shù)）/ABL（拷貝數(shù)）=943/52137=1.8%。臨床明確診斷為慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血?。–EL），立即口服甲磺酸伊馬替尼200 mg，患者躁動、胡言亂語等癥狀逐漸改善，服藥2 w后白細(xì)胞：6.4×109/L， 中性粒細(xì)胞百分比：65%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比：4.5%，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)：0.29×109/L，血紅蛋白：131 g/L，血小板：164×109/L，將甲磺酸伊馬替尼減量為100 mg口服，3個月后復(fù)查FIP1L1-PDGFRα陰性。后僅在當(dāng)?shù)貜?fù)查血常規(guī)等，在當(dāng)?shù)貜?fù)查骨髓穿刺未見異常，現(xiàn)已隨訪17個月，現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼1次/w，口服100 mg/次，患者無任何精神神經(jīng)癥狀，血常規(guī)顯示白細(xì)胞正常，嗜酸性粒細(xì)胞正常。

2討論

慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病（ chronic eosinophilic leukaemia， CEL） 是嗜酸性前體細(xì)胞自主性、克隆性增生，導(dǎo)致外周血、骨髓及周圍組織嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增多的骨髓增殖性疾病，臨床較為少見。2008年WHO修訂CEL診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，外周血原始細(xì)胞>2%或骨髓原始細(xì)胞>5%，伴有PDGFRα重排、PDGFRβ重排或FGFR1重排時診斷為CEL，否則診斷為CEL-NOC或高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（HES），需除外伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和PDGFR、FGFR1基因重排的其他髓系和淋巴細(xì)胞來源的惡性疾病。其中FIP1L1-PDGFRα融合基因，是與CEL有關(guān)的最常見的重現(xiàn)性分子遺傳學(xué)異常[2]。其分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)為4q12中間約800個堿基的缺失[del（4）（q12q12）]，導(dǎo)致FIP1L1基因和PDGFRA基因融合，形成一個新的基因FIP1L1/PDGFRA[3]。PDGFRA基因產(chǎn)物是一種酪氨酸激酶，F(xiàn)IP1L1使PDGFRA持續(xù)激活，表達(dá)具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，刺激嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增殖。 此患者入院后完善相關(guān)檢查排除繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多，結(jié)合患者血常規(guī)、骨髓涂片及融合基因等檢查均符合CEL診斷標(biāo)準(zhǔn)，可明確診斷為CEL。但患者入院時以精神神經(jīng)癥狀為主，不是常見的CEL臨床表現(xiàn)，所以同時完善頭顱MRI及腰穿檢查進(jìn)一步除外了腦出血、中樞感染等病變。CEL臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，從無癥狀的嗜酸粒細(xì)胞增多，以累及重要器官衰竭（肺，心臟，胃腸道）為臨床表現(xiàn)，主要由嗜酸性粒細(xì)胞顆粒內(nèi)容物釋放所引起，包括主要堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白，以及嗜酸性粒細(xì)胞來源的神經(jīng)毒素，都直接損害內(nèi)皮細(xì)胞[4]。所以CEL患者有可能會以精神神經(jīng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，患者應(yīng)用伊馬替尼后胡言亂語、躁動不安等癥狀均消失，出院后3個月復(fù)查頭顱MRI腦內(nèi)低密度灶較前好轉(zhuǎn)，均提示患者精神癥狀與CEL有關(guān)，系由CEL繼發(fā)引起，故在臨床上需注意以繼發(fā)精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的CEL。

CEL的藥物治療包括化學(xué)藥物、糖皮質(zhì)激素、干擾素和酪氨酸激酶抑制劑，但除酪氨酸激酶抑制劑以外，其他藥物治療的反應(yīng)通常都很短暫，且無法使患者獲得分子生物學(xué)緩解[5]。FIP1L1-PDGFRα融合基因、PDGFRα、PDGFRβ重排基因都具有酪氨酸激酶活性，對酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼治療有效，使該病進(jìn)入分子靶向治療的新階段[6]。Butterfield [7]和 Vandenberghe的研究均顯示[8]，伊馬替尼對存在FIP1L1-PDGFRα突變的CEL有很高的治療反應(yīng)率，而對無FIP1L1-PDGFRα突變的HES則基本沒什么作用。伊馬替尼的初始推薦劑量為100 mg/d，最大劑量可用至400 mg/d[9-10]。

伊馬替尼只能抑制而不能根本消除FIP1L1-PDGFRα融合基因，中斷治療易導(dǎo)致復(fù)發(fā)，故其療效的穩(wěn)定性和維持治療引起重視。Metzgeroth等[11]用伊馬替尼治療21例CEL（16例FIP1L1-PDGFRα陽性，5例PDGFRβ陽性），中位隨訪26.7個月，治療3個月95%達(dá)血液學(xué)完全緩解，1年時分子生物學(xué)緩解達(dá)87%，維持治療者均無復(fù)發(fā)；Klion等[12]對5例伊馬替尼300～400 mg/d治療后獲緩解的CEL患者采取每3個月減低100～100 mg/d后維持治療至少6個月，如無復(fù)發(fā)則中斷治療，結(jié)果5例均分子生物學(xué)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再予伊馬替尼治療，5例均再獲分子生物學(xué)緩解；Helbig等[13]報道，7例伊馬替尼治療緩解的CEL，100～200 mg/w維持治療，中位隨訪30個月，7例均維持血液學(xué)完全緩解和分子生物學(xué)緩解，提出每周單劑量伊馬替尼可作為CEL的維持治療。

本例患者起始甲磺酸伊馬替尼劑量為200 mg/d，使用甲磺酸伊馬替尼后臨床癥狀消失，血常規(guī)及骨髓檢查均恢復(fù)正常，伊馬替尼治療有效，血液學(xué)緩解后減為100mg/d， 復(fù)查FIP1L1/PDGFRα基因轉(zhuǎn)陰，說明達(dá)到分子生物學(xué)緩解。繼續(xù)予小劑量FIP1L1/PDGFRα維持治療，現(xiàn)已隨訪17月，目前口服100 mg/w，并繼續(xù)隨訪。

該患者以精神神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀，使用甲磺酸伊馬替尼后隨著白細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞逐漸下降后，精神癥狀也隨之逐漸緩解。CEL可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起精神改變。伊馬替尼治療FIP1L1-PDGFRα融合基因陽性慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病有較好的療效，可獲得分子生物學(xué)緩解，且可以小劑量維持治療。

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編輯/張燕