糖尿病腎病的診治及進展

摘要：糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy.DN）是糖尿病的嚴重微血管并發(fā)癥之一。糖尿病腎病所導(dǎo)致的腎功衰竭目前已居國內(nèi)終末期腎功能衰竭病因的第二位[1]。因其常合并嚴重的心血管并發(fā)癥，治療較復(fù)雜。一般認為糖尿病腎?。―N）特指糖尿病性腎小球硬化癥，一旦起進入臨床蛋白尿期，腎臟損害將無法逆轉(zhuǎn)。

關(guān)鍵詞：糖尿病；糖尿病腎病

1 DN的發(fā)病機制

1.1糖代謝異常 高糖狀態(tài)下，蛋白質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)經(jīng)糖基化反應(yīng)，最終形成不可逆的晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）。AGE可促進腎小球系膜增殖和腎小球基底膜增厚。AGE與其受體結(jié)合后，可使大量炎性介質(zhì)釋放，促使腎臟病變加重[2]。AGE可捕捉低密度脂蛋白促進腎小球硬化，還可使血管壁通透性增加，導(dǎo)致血管收縮和微血栓形成[3]。近年來的研究認為，血糖波動與糖尿病微血管并發(fā)癥關(guān)系密切，血糖波動性越大，糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生率越高，預(yù)后越差[4，5]。

1.2血流動力學(xué)改變。腎臟血流動力學(xué)異常是ND早期的重要特點，表現(xiàn)為高灌注狀態(tài)。腎小球高灌注致使血管內(nèi)皮細胞形態(tài)和功能均發(fā)生變化，致系膜區(qū)增寬和腎小球基底膜增厚，腎小球濾過膜受損，腎小管間質(zhì)損傷。有研究表明，前列腺素、NO、腎素-血管緊張素系統(tǒng)參與腎小球的硬化[6]。

1.3遺傳因素 有研究表明父母有糖尿病腎病的后代累計發(fā)病率增高[7]，該病在不同種族人群中的發(fā)病率亦有明顯不同。

1.4免疫損傷 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展可能與一些細胞因子及生長因子密切相關(guān)。其中ICAM-1的增長可促進腎小球處白細胞的黏附加速，使腎小球的損傷加速[8]。

2 DN的防治

糖尿病腎病診斷后應(yīng)予包括控制飲食.自我管理、減低各種危險因素等綜合治療。近年來，藥物抑制糖基化和氧化應(yīng)激為DN治療提供了的新途徑和新思路。

2.1良好的血糖控制 血糖波動性越大，糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生率越高，預(yù)后越差。血糖控制的目標應(yīng)盡量達到空腹不超過6.1 mmol/L，餐后2h不超過7.8mmol/L。盡量避免血糖大幅波動。在降糖藥的選擇上，腎功能中度以上損害者，磺脲類藥物要慎用。有明顯DN者，首選胰島素治療[9]。胰島素降糖不僅不良反應(yīng)較口服降糖藥少，還可改善腎臟供血、再灌注，預(yù)防和緩解ESRD的發(fā)生[10]。目前GLP-1作為一新型降糖藥物，不建議CKD4-5期患者使用[11]。

2.2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）及血管活性藥物（PGEI）。這兩類藥物不僅有良好的降低系統(tǒng)高壓作用，而且對出球小動脈的擴張作用大于入球小動脈，從而選擇性的降低腎小球高壓，改善腎小球內(nèi)三高，改善腎小球血流動力學(xué)損害，抑制腎小球肥大，減少蛋白尿排泄，從而減低腎損害和延緩DN的進展。ARB的耐受性更好.不良反應(yīng)少，可減少由ACEI類引起的咳嗽和血管神經(jīng)性水腫。PGEI可直接作用于病變或痙攣血管，使血管擴張，同時抗血栓形成[12]，達到改善血液流變學(xué)，疏通微循環(huán)的作用。

2.3他汀類藥物 糖尿病患者多存在脂代謝紊亂，有研究表明，他汀類可以通過抑制腎小球系膜細胞增殖及系膜區(qū)的擴增，調(diào)節(jié)腎臟血流，改善內(nèi)皮功能，減輕腎小管間質(zhì)損傷，從而延緩DN的發(fā)展[13]。

2.4低蛋白飲食 蛋白攝入量和UAER具有相關(guān)性，低蛋白飲食可減少DN患者GFR降低或改善肌酐清除率。前瞻性研究表明，低蛋白飲食可以減少DN患者ESRD或者死亡[14]。

2.54PPAR-Y激動劑 羅格列酮（RSG）是噻唑烷二酮類（TZD）藥物之一。羅格列酮是一種胰島素增敏劑，大量研究表明它具有獨立于降酶之外的腎臟保護作用[15]。TZD為胰島素增敏劑，主要經(jīng)膽汁和糞便排出，通過改善胰島素抵抗發(fā)揮降糖作用，可延緩DN的發(fā)展。

2.6抗氧化應(yīng)激 醛糖還原酶抑制劑：依帕司他是一種新型醛糖酶抑制劑，它能阻斷多元醇通路，通過有效抑制醛糖還原酶活性，減少山梨醇產(chǎn)生，防止組織中山梨醇積聚，從而減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生?？寡趸瘎毫蛐了嵬ㄟ^降低患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，改善血管內(nèi)皮功能進而保護腎臟，延緩 DN的發(fā)生和發(fā)展[16]。

2.7糖基化阻斷劑。有報道，葛根素可抑制糖尿病大鼠體內(nèi)AGE形成，起作用與氨基胍相近，是目前公認的糖基化阻斷劑[17]。有研究顯示，葛根素和依那普利聯(lián)合用藥可使尿微量白蛋白明顯減少，兩者合用能進一步改善腎功能，延緩糖尿病的進展[14]。

2.8改善腎小球通透性 舒洛地特可通過抑制凝血因子和血小板聚集、激活循環(huán)中和血管壁的纖溶系統(tǒng)發(fā)揮作用，降低DN患者的蛋白尿。

2.9中西醫(yī)結(jié)合治療 有研究通過對DN患者靜脈滴注刺五加注射液，4w后發(fā)現(xiàn)DN患者過氧化脂質(zhì)（LPO）水平提高，超氧化物歧化酶（SOD）活性降低。提示DN發(fā)生發(fā)展過程中脂質(zhì)過氧化增強.抗氧化能力減弱，而刺五加注射液能有效對抗脂質(zhì)過氧化損傷[18]。有作者[19，20]研究發(fā)現(xiàn).銀杏葉提取物能顯著降低早期DN的尿微量白蛋白排泄率。其機制可能與減低血清I¨、TNF_n、Ⅱ，-18的表達，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.10腎臟替代療法 腎臟替代療法包括血液透析、腹膜透析及腎臟移植。當(dāng)糖尿病腎病患者達終末期腎病時，早期透析能提高患者的生活質(zhì)量。

2.11干細胞治療 干細胞是一類具有自我更新能力和多系分化的細胞，在特定微環(huán)境下可以向多種細胞分化。周虹[21]等通過心腔內(nèi)注射將體外培養(yǎng)擴增的骨髓間充質(zhì)干細胞植入糖尿病大鼠體內(nèi)。通過示蹤顯示，骨髓間充質(zhì)干細胞能夠趨化到DN大鼠腎臟，可以暫時改善DN。目前干細胞治療DN仍處于實驗研究階段。

總之，目前DN是糖尿病患者的嚴重并發(fā)癥，嚴重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量，并且是其主要死亡原因。在治療上還沒有很好的治療方法，進一步改善其治療措施具有重要意義。

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編輯/王海靜