新型降糖藥物二肽基肽酶—4抑制劑的研究進(jìn)展

摘要：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑作為新型降糖藥物，針對Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制效果明顯，其通過延長抑制DPP-4活性作用時(shí)間及促進(jìn)肝臟分泌胰島素可有效降低患者的血糖水平。根據(jù)DPP-4抑制劑藥物的不同藥理活性、藥動學(xué)及構(gòu)效關(guān)系等情況，分析降糖藥物的使用及研究進(jìn)展，改善糖尿病患者的臨床治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

關(guān)鍵詞：二肽基肽酶-4抑制劑；糖尿?。欢幕拿?4

糖尿病患者多出現(xiàn)各種胰島素分泌失調(diào)及血糖不斷升高的情況，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及治療效果等，其中以Ⅱ型糖尿病最為顯著[1]?；颊咴谂R床藥物治療過程中會產(chǎn)生各種不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況，如低血糖、β-細(xì)胞功能損傷及體質(zhì)量增加等，不僅影響藥物治療的效果，而且可能會對患者的機(jī)體產(chǎn)生一定的傷害。本研究中針對二肽基肽酶-4抑制劑的藥效特點(diǎn)及差異予以綜述，分析新型降糖藥物的臨床使用價(jià)值。

1 DPP-4成為Ⅱ型糖尿病治療的最新靶點(diǎn)

DPP-4主要由表達(dá)于腸道、腎臟、肺部及肝臟的各處細(xì)胞膜、上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞中的766個(gè)氨基酸構(gòu)成，且其存在于內(nèi)部機(jī)體中的底物只有內(nèi)源性胰高血糖素樣肽（GLP-1）及葡萄糖依賴性胰島素兩類。在完成進(jìn)食過程后，兩類激素的分泌物會隨之增加，促進(jìn)胰島素分泌以維持機(jī)體血糖平衡。且此類激素可直接刺激β細(xì)胞的生長、增殖、分化及存活，改善胰島素原基因的翻譯與轉(zhuǎn)錄，并補(bǔ)充其細(xì)胞內(nèi)的胰島素含量。研究過程中發(fā)現(xiàn)DPP-4可有效抑制內(nèi)源性腸促胰島激素完成降解過程，并延長作用時(shí)間，因此可將其作為治療糖尿病的新方法[2]。

2 DPP-4抑制劑的不同化學(xué)性質(zhì)

經(jīng)調(diào)查臨床實(shí)際應(yīng)用的DPP-4抑制劑主要為沙格列汀、西格列汀、維格列汀及阿格列汀等，此類藥物雖然在作用機(jī)制等表現(xiàn)上相同，但是各種藥物的結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出明顯差異。阿格列汀、西格列汀等藥物與氨基酸殘基共同發(fā)揮作用，而沙格列汀及維格列汀是通過對DPP-4產(chǎn)生抑制作用后呈現(xiàn)出雙相過程，由于后者形成可逆復(fù)合物，在藥物完全清除狀態(tài)下仍保持抑制作用，因此在臨床應(yīng)用過程中表現(xiàn)出對DPP-4抑制作用更為持久有效。

3 DPP-4抑制的相關(guān)藥效學(xué)

臨床研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑在使用過程中具有相對的選擇性，即可有效避免或減少臨床不良反應(yīng)發(fā)生情況。研究資料顯示，DPP-4抑制劑的治療劑量對血漿DPP-4酶產(chǎn)生抑制作用，并使GLP-1水平升高，因此在臨床實(shí)際應(yīng)用過程中只需要采用每日一次的用藥方案（維格列汀除外）。

西格列汀的使用劑量與抑制作用呈現(xiàn)正相關(guān)形態(tài)，具體表現(xiàn)為Ⅱ型糖尿病患者在服用不同劑量的西格列?。ò参縿?、25mg、200mg）于24h內(nèi)表現(xiàn)出的血漿DPP-4酶活性均呈現(xiàn)不同程度的抑制，其抑制率分別為2.1%、68.1%及91.4%，表明其抑制作用具有劑量依賴性，可通過調(diào)整劑量達(dá)到預(yù)期效果。

針對維格列汀的使用劑量與抑制效果的研究結(jié)果顯示，口服量在50mg以上的患者，其抑制作用可維持8.5h；口服量在100mg以上的患者，其抑制作用可維持12.5h，而在經(jīng)過24h后其藥效維持僅為70%。通過研究資料表明應(yīng)用維格他汀治療的患者的每日需服藥2次，且用藥100mg/次，才可使藥效發(fā)揮情況改善，提高腸促胰島素的水平并明顯降低機(jī)體內(nèi)部血糖含量。

臨床使用沙格列汀治療Ⅱ型糖尿病患者過程中，使用不同藥物劑量并對患者的血漿DPP-4活性水平進(jìn)行研究調(diào)查。結(jié)果顯示患者使用2.5mg在24h內(nèi)可有效抑制50%，而使用400mg的患者在24h內(nèi)抑制79%；同時(shí)結(jié)果中還提示患者在使用藥物日劑量≥150mg時(shí)的抑制作用最明顯?；颊咴诨钚砸种谱饔蔑@效后，用餐后的血漿GLP-1水平明顯高出安慰劑，且數(shù)據(jù)顯示可高達(dá)1.5～3倍。

阿格列汀的使用劑量也直接抑制血漿DPP-4的活性，其中對患者使用0.3、1及3mg/kg阿格列汀，2h后分析其抑制作用后發(fā)現(xiàn)其可達(dá)到91%～100%，而24h內(nèi)降至20%～66%，但是其血漿GLP-1水平可有效提高2～3倍。Ⅱ型糖尿病患者口服阿格列汀連續(xù)治療14d，藥物劑量分別使用25mg、100mg及400mg，觀察患者24h和72h的活性減低率分別為81.8%～96.7%和66.3%～81.6%，說明藥效的發(fā)揮會隨著時(shí)間的增長而降低。

4 DPP-4抑制劑的臨床試驗(yàn)

4.1糖化血紅蛋白 DPP-4抑制劑可有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，即單用100mg·d-1西格列汀時(shí)HbA1c下降幅度為0.44%，而與噻唑二烷酮、磺脲類藥物及二甲雙胍聯(lián)合使用可使下降幅度增至0.7%；單用50mg維格列?。?次/d）、5mg沙格列汀、25mg/d阿格列汀使HbA1c下降的水平分別為1%、0.9%及0.22%左右。而在臨床研究實(shí)驗(yàn)中多采用聯(lián)合用藥方案，主要藥物為噻唑二烷酮、磺脲類藥物、二甲雙胍或胰島素，結(jié)果顯示HbA1c的水平下降幅度變?yōu)?.8%、1.2%及0.9%，研究結(jié)果提示是否聯(lián)合用藥控制HbA1c，需根據(jù)患者實(shí)際情況及藥物的種類決定。

4.2血糖 國際研究項(xiàng)目及相關(guān)用藥指南中明確指出DPP-4抑制劑不僅可有效控制HbA1c水平，還可有效降低患者空腹（FPG）及餐后血糖（PPG）。其中以維格列汀、西格列汀及沙格列汀的相關(guān)文獻(xiàn)研究報(bào)道為主，而阿格列汀的研究結(jié)果尚未明確。因此，有效改善腸促胰島激素對胰島素分泌的依賴性可減少PPG的相關(guān)性波動，通過減低肝糖原的分解力以降低FPG水平。

4.3外周葡萄糖利用與α（β）-細(xì)胞功能 相關(guān)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了維格列汀、西格列汀及沙格列汀能夠有效改善β細(xì)胞功能，但是阿格列汀在使用過程中顯示具有降糖作用，并未發(fā)現(xiàn)其對β細(xì)胞功能的影響。針對α細(xì)胞的改善功能試驗(yàn)中顯示，DPP-4可強(qiáng)化其對葡萄糖的敏感性，即患者在α細(xì)胞受損后顯示的胰高血糖素分泌不足的情況，可通過相關(guān)抑制劑類藥物改善。維格列汀、西格列汀及沙格列汀可提高腸促胰島激素水平，降低患者餐后胰高血糖素水平。

5 DPP-4抑制劑其他相關(guān)作用

相關(guān)研究中顯示維格列汀及西格列汀在使用過程中，可通過單用或聯(lián)合二甲雙胍使用，其表現(xiàn)出來的治療效果均對患者的體質(zhì)量影響較小，即患者在使用藥物治療過程中，提質(zhì)量增加情況均小于1kg。

Ⅱ型糖尿病患者若出現(xiàn)血脂變化異常情況時(shí)，會相應(yīng)增加患者出現(xiàn)心血管疾病突發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此有效控制血脂對患者治療效果有一定的影響。臨床各類研究結(jié)果顯示西格列汀對血脂有較小或無顯著影響等，這種改變從不同因素分析均有利弊。而維格列汀在臨床使用過程中對血脂情況的改善較為明顯，即明顯降低體內(nèi)總膽固醇、甘油三酯及LDL-C，升高HDL-C，具體表現(xiàn)為連續(xù)口服維格列汀4w，50mg/次，2次/d，可使高脂患者餐后8h的甘油三酯水平有效降低85%。

高血壓作為心肌梗死、中風(fēng)、慢性腎病及心衰等疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，成為臨床治療Ⅱ型糖尿病患者的重要指標(biāo)及改善依據(jù)，而DPP-4抑制劑在臨床報(bào)道中并未有詳細(xì)說明。臨床中實(shí)際應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)西格列汀可降低2～3mmHg收縮壓；服用50mg維格列?。╞id）可有效改善心臟收縮壓和舒張壓情況。

綜上所述，臨床在使用藥物治療疾病過程中較為重視其使用過程中的安全性指標(biāo)情況，而相關(guān)研究資料證實(shí)DPP-4抑制劑在使用過程的安全性及耐藥性均有較好表現(xiàn)，即患者在用藥過程中表現(xiàn)出的不良事件發(fā)生率及損傷情況均較少。

參考文獻(xiàn)：

[1]孟祥國.二肽基肽酶-4抑制劑研究進(jìn)展[J].國際藥學(xué)研究雜志，2013，40（5）：530-540.

[2]葉海燕.二肽基肽酶Ⅳ抑制劑降糖外的靶器官效應(yīng)研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2014，11（1）：179-182.

編輯/王敏